Immunologic hallmarks of herpesviru

Immunologic hallmarks of herpesvirus latency

The cellular immunology of herpesvirus latency

For decades after the discovery of human herpesviruses, the lack of symptoms, absence of detectable viral replication, and paucity of viral gene expression during latency led virologists and clinicians to assume that this phase of infection was a period of viral quiescence. It followed naturally that the antiviral immune response should be resting—represented largely by memory T cells poised to respond to a reactivation event. It is now clear that neither the virus nor the host immune response is dormant during latency. The use of sensitive methods indicates that members of all three herpesvirus subfamilies produce infectious virions at mucosal and epithelial surfaces nearly continuously in apparently healthy individuals (7–9). Thus, clinically latent infection has a significant component of reactivation, during which some fraction of the pool of latently infected cells re-enters productive replication with high frequency.

Not surprisingly, such repetitive viral protein expression has profound effects on the adaptive antiviral response. The nature of the cellular immune response to three human herpesviruses, HSV1, EBV, and HCMV, has received considerable attention (13–15). Some features of these responses suggest they may have significant modulatory effects on the immune system in totum. First and foremost, the magnitude of the T-cell response during clinical latency is unusually high. Approximately 10–20% of circulating memory CD4+ and CD8+ T cells in healthy adults is specific for HCMV antigens (16). During acute symptomatic EBV infection presenting as infectious mononucleosis, these proportions are even higher, with up to 80% of all circulating CD8+ T cells specific for EBV antigens (14). This level decays rapidly with resolution of the acute infection, but even in healthy EBV carriers persists at an estimated 5–10% of CD8+ cells specific for EBV lytic and latent epitopes (17, 18). In the tonsils, a major site of latency and reactivation, the virus-specific fraction approaches 20%, indicating anatomic enrichment at the site of antigen expression (19). While the magnitude of the T-cell response against HSV1 and HSV2 is less dramatic systemically, there is significant enrichment of virus-specific cells both at the sites of latency and in epithelial tissues that support reactivation, even in the absence of clinically evident reactivation (20).

This expanded T-cell compartment appears to be highly functional. During stable latent infection, the majority of circulating CD8+ T cells specific for herpesvirus antigens have a resting memory phenotype, although late in HCMV infection a large proportion of CD8+ cells show signs of prolonged antigen-driven differentiation (15, 21). In both humans and mouse models, a subset of herpesvirus-specific T cells activate rapid cytokine production and cytolytic function following antigenic restimulation (22). Even in the absence of restimulation ex vivo, they display signs of recent antigen exposure including proliferation (23, 24). Interestingly, for most of the life of the human host, herpesvirus-specific lymphocytes do not develop signs of functional exhaustion seen in other chronic, highly-productive viral infections such as hepatitis C virus (HCV), human immunodeficiency virus (HIV), or persistent lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) (25). Far less is known about the CD4+ T-cell response to herpesviruses during latency, but this memory compartment also appears to be robustly and stably expanded, capable of rapidly exerting effector function (16, 23, 26). Thus, in spite of the absence of overt clinical disease, herpesvirus latency is a period of ongoing and intense interaction between the virus and the host, resulting in the production of a large pool of highly functional CD4+ and CD8+ T cells that is maintained for life.

This massive anti-herpesvirus T-cell compartment is essential for controlling viral reactivation, but it may also alter the outcome of heterologous infections, a phenomenon known as heterologous immunity (27, 28). Recent data in both human and mouse systems indicate that herpesvirus-specific CD8+ T cells are relatively unique in that they are activated in the setting of other infections, either via MHC-restricted cross-reactive peptides expressed by other pathogens or through antigen-independent bystander mechanisms. Evidence for immune modulation of this sort by herpesviruses in humans was recently provided by Sandalova et al. (29), who showed that EBV- and CMV-specific CD8+ T cells contribute to the expansion of the activated CD8+ T-cell compartment in response to natural infection with hepatitis B virus (HBV). In these subjects, who were acutely infected with HBV, nearly a quarter of the CD8+ T-cell pool was activated and this population included CD8+ T cells specific for herpesviruses. CMV- and EBV-specific CD8+ T cells showed a propensity to produce IFNγ during acute infection with HBV, indicating enhanced effector function. Bystander activation of herpesvirus-specific CD8+ T cells was also observed in patients acutely infected with Dengue virus, influenza A, adenovirus, HIV, and hantavirus infection (29–32).

Bystander activation of herpesvirus-specific T cells by a heterologous virus is not a universal phenomenon. Activation of CD8+ T cells specific for EBV and CMV was not observed during the CD8+ T-cell expansion that followed vaccination with attenuated yellow fever virus or vaccinia virus (33). In these experiments, the CD8+ T-cell response to the vaccines was robust, accounting for up to 40% of the peripheral CD8+ T-cell population. Therefore, the factors that allow for bystander activation do not seem to rely on the sheer magnitude of the CD8+ T-cell response. Rather, the nature of the acute secondary infection seems to play a role.

Результаты (русский) 1:

Иммунологические признаки герпеса задержкиКлеточной иммунологии герпеса задержкиНа протяжении десятилетий после открытия человека Герпесвирусы отсутствие симптомов, отсутствие обнаружению вирусной репликации и скудость экспрессии вирусных генов во время задержки привели вирусологи и врачи предположить, что эта фаза инфекции был период вирусного покоя. Естественно следует, что противовирусный иммунный ответ должна отдыхать — представлены главным образом клетки памяти Т poised для того чтобы ответить на событие возобновления. Теперь ясно, что ни вируса, ни иммунного ответа не спящие во время задержки. Использование чувствительных методов указывает, что члены всех трех герпеса подсемейств создать инфекционных вирионов на поверхности слизистых оболочек и эпителия почти непрерывно в практически здоровых лиц (7 – 9). Таким образом клинически латентной инфекции имеет значительный компонент реактивации, во время которого некоторые часть бассейна латентно инфицированных клеток повторно входит продуктивной репликации с высокой частотой.Не удивительно таких повторяющихся вирусных белков имеет глубокое воздействие на адаптивной реакции противовирусное. Характер клеточный иммунный ответ на три человека Герпесвирусы, HSV1, EBV и HCMV, получила значительное внимание (13 – 15). Некоторые особенности этих ответов предположить, что они могут иметь значительное модулирующее воздействие на иммунную систему в totum. Прежде всего величина Т-клеточного ответа во время клинической задержка необычайно высока. Примерно 10-20% от циркулирующих CD4 + и CD8 + T клетки памяти в здоровых взрослых специфичен для HCMV антигены (16). Во время острого симптоматического EBV инфекции представляя как инфекционный мононуклеоз, эти показатели еще выше, до 80% от всех циркулирующих клеток CD8 + T для EBV антигены (14). Этот уровень обычно быстро распадается с разрешением острой инфекции, но даже в здоровой EBV перевозчиков сохраняется на примерно 5 – 10% CD8 + клеток специфических для EBV литические и латентных эпитопов (17, 18). В миндалинах крупные сайт задержки и оживление, вирус специфические фракция приближается к 20%, указывающее анатомические обогащения на сайте экспрессии антигена (19). В то время как величина Т-клеточного ответа против HSV1 и HSV2 менее драматичной системно, существует значительное обогащение вирус специфических клеток в местах задержки и в эпителиальных тканях, которые поддерживают возобновление, даже в отсутствие клинически очевидным реактивации (20).Этот расширенный отсек Т-клеток, по-видимому, весьма функциональный. Во время стабильного латентной инфекции большинство циркулирующих CD8 + T клетки специфических антигенов герпеса имеют покоя фенотип памяти, хотя в конце инфекция HCMV большое количество CD8 + клеток показать признаки длительного антиген driven дифференциации (15, 21). В организме человека и мыши модели подмножество герпеса специфичных Т-клеток активировать быстрое цитокина производства и цитолитических функции после антигенной рестимуляции (22). Даже в отсутствие рестимуляции ex vivo они проявляют признаки недавнего воздействия антигена, включая распространение (23, 24). Интересно, что большую часть жизни человека-хозяина, герпеса специфических лимфоцитов не развиваются признаки функционального истощения, видели в других хронический, высоко продуктивных вирусных инфекций, например, вирус гепатита С (HCV), вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или стойких лимфоцитарный хориоменингит вирус (LCMV) (25). Гораздо меньше известно о ответ CD4 + T-клетки Герпесвирусы во время задержки, но этот отсек памяти, как представляется, также будет надежно и стабильно расширения, способных быстро оказывают эффекторные функции (16, 23, 26). Таким образом несмотря на отсутствие явных клинических заболеваний, герпеса задержка — это период постоянного и интенсивного взаимодействия вируса и хозяина, что приводит в производстве большого числа высоко функциональных клеток CD4 + и CD8 + T, которая сохраняется на всю жизнь.Этот массовый отсек Т-клеток против герпеса имеет важное значение для контроля вирусной оживление, но он также может повлиять на исход гетерологичных инфекций, явление, известное как гетерологичных иммунитет (27, 28). Последние данные в обоих человека и мыши систем указывают, что герпеса специфичные CD8 + Т-клетки относительно уникальны в том, что они будут активированы в параметре других инфекций, либо с помощью MHC-ограниченных cross-reactive пептидов, выраженные другими патогенными или через механизмы антиген независимый свидетель. Для модуляции иммунной такого рода, Герпесвирусы человека был недавно подтверждений Сандалова et al. (29), который показал, что EBV и CMV-специфичные CD8 + Т-клеток, способствуют расширению отсеке активированные CD8 + Т-клеток в ответ на природные инфекции вирусом гепатита B (HBV). По этим предметам, которые остро инфицированных HBV, почти четверть пула CD8 + Т-клеток была активирована и это население включены специфические клетки CD8 + T для Герпесвирусы. CMV и EBV-специфичные CD8 + Т-клеток показали склонность производить IFNγ во время острой инфекции с ГВ, указывающий расширенные эффекторные функции. Прохожий активации CD8 + Т-клеток конкретных герпеса также наблюдалась у больных, остро инфицированных вирус денге, гриппа, аденовирусы, ВИЧ и инфекции хантавирусный (29-32).Прохожий активация Т-клеток конкретных герпеса гетерологичных вирусом не является универсальным явлением. Активации CD8 + Т-клеток конкретных EBV и CMV не наблюдалось во время расширения CD8 + Т-клеток, что после вакцинации с вирусом аттенуированной вакцины желтой лихорадки или vaccinia вируса (33). В этих экспериментах ответ CD8 + Т-клеточной вакцины был надежный, приходится до 40% населения периферийных CD8 + Т-клеток. Таким образом факторы, которые позволяют для активации прохожий никак не полагаться на сами масштабы ответ CD8 + Т-клеток. Скорее характер острого вторичной инфекции, как представляется, играть определенную роль.

Результаты (русский) 2:

Иммунологические признаки герпеса латентности The клеточной иммунологии латентности герпеса течение десятилетий после открытия человека герпесвирусов, отсутствие симптомов, отсутствие выявляемой репликации вируса, и недостаток экспрессии вирусного гена во время задержки привели вирусологи и врачи, чтобы предположить, что эта фаза инфекции был период вирусной покоя. Из этого следует, естественно, что противовирусный иммунный ответ должен отдыхать представлены в основном Т-клеток памяти готова реагировать на события реактивации. Теперь ясно, что ни вирус, ни хозяин иммунный ответ находится в состоянии покоя в течение времени ожидания. Использование чувствительных методов показывает, что члены всех трех герпес подсемейства производить инфекционных вирионов в слизистых и эпителиальных поверхностей почти непрерывно в здоровых лиц (7-9). Таким образом, клинически латентная инфекция имеет значительный компонент реактивации, в ходе которого некоторая часть пула латентно инфицированных клеток вновь входит продуктивной репликации с высокой частотой. Не удивительно, что такие повторяющиеся выражения вирусный белок имеет глубокое воздействие на адаптивного противовирусного ответа. Характер клеточного иммунного ответа на три человека герпесвирусов, HSV1, EBV, и HCMV, получила значительное внимание (13-15). Некоторые особенности этих ответов предполагают, что они могут иметь значительные последствия модулирующие на иммунную систему в Totum. В первую очередь, величина Т-клеточного ответа в течение клинической латентности является необычно высоким. Примерно 10-20% циркулирующих клеток памяти CD4 + и CD8 + Т у здоровых взрослых людей является специфическим для антигенов HCMV (16). Во время острой симптоматической EBV инфекции представляя, как инфекционный мононуклеоз, эти пропорции еще выше, до 80% всех циркулирующих CD8 + Т-клеток, специфичных для ВЭБ антигенов (14). Этот уровень быстро затухает с разрешением острой инфекции, но даже у здоровых носителей ВЭБ сохраняется по ориентировочной 5-10% CD8 + клеток, специфичных для EBV литических и скрытых эпитопов (17, 18). В миндалинах, крупного сайта латентности и реактивации, доля вирусспецифические приближается 20%, что указывает на анатомическую обогащение на месте экспрессии антигена (19). В то время как величина Т-клеточного ответа против HSV1 и HSV2 менее драматична системно, есть значительное обогащение вирус-специфических клеток, как на сайтах задержки и в эпителиальных тканях, которые поддерживают возобновление, даже при отсутствии клинически очевидной реактивации ( 20). Появится Это расширенное Т-клеток отсек, чтобы быть очень функциональной. Во время стабильной латентной инфекции, большинство циркулирующих CD8 + Т-клеток, специфичных к антигенам герпес имеют фенотип покоя памяти, хотя в конце HCMV инфекции большая часть CD8 + клеток показывают признаки длительного антигена приводом дифференцировки (15, 21). В обоих людей и мышиных моделях, подмножество герпес-специфических Т-клеток активировать быстрое производство цитокинов и цитолитического функцию следующую антигенной рестимуляции (22). Даже при отсутствии повторной стимуляции экс виво, они проявляют признаки недавнего воздействия антигена пролиферации (в том числе 23, 24). Интересно, что в течение большей части жизни человека-хозяина, вирус герпеса-специфические лимфоциты не развиваются признаки функциональной истощения видели в других хронических, высоко-производительных вирусных инфекций, таких как вирусом гепатита С (HCV), вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), или стойкие лимфоцитарный вирус хориоменингит (LCMV) (25). Гораздо меньше известно о реакции Т-лимфоцитов CD4 к герпеса во время задержки, но эта память отсек также, кажется, решительно и стабильно расширяется, способны быстро оказывая эффекторной функции (16, 23, 26). Таким образом, несмотря на отсутствие явного клинического заболевания, задержка герпеса является периодом непрерывного и интенсивного взаимодействия между вирусом и хозяином, что приводит к получению большого пула клеток высоко функциональной CD4 + и CD8 + Т, что поддерживают в течение жизни . Это массовое анти-вирус герпеса отсек Т-клеток имеет важное значение для контроля реактивации вирусов, но он также может изменить исход гетерологичных инфекций, явление, известное как гетерологичного иммунитета (27, 28). Последние данные в обоих человеческих и мышиных систем, показывают, что вирус герпеса-специфических CD8 + Т-клетки являются относительно уникальным в том, что они активизированы в установке других инфекций, либо через MHC-ограниченных перекрестно-реактивных пептидов, высказанных другими патогенами или с помощью антиген-независимым наблюдателем механизмы. Свидетельство иммунной модуляции такого рода по герпеса у человека был недавно обеспечивается Сандалова др. (29), который показал, что EBV- и CMV-специфических CD8 + Т-клетки способствуют расширению активированного CD8 + Т-клеток купе в ответ на естественном заражении вирусом гепатита В (HBV). В этих предметов, которые были остро инфицированных ВГВ, почти четверть бассейна Т-клеток CD8 + был активирован, и это население включены CD8 + Т-клеток, специфических для вирусов герпеса. CMV- и EBV-специфических CD8 + Т-клетки показали склонность производить IFN, во время острой инфекции с HBV, свидетельствующих об улучшении эффекторной функцией. Активация Bystander из герпес-специфических CD8 + Т-клеток наблюдалось также у больных остро инфицированных вирусом Денге, гриппа А, аденовируса, ВИЧ и хантавирусной инфекции (29-32). Для наблюдателя активация герпес-специфических Т-клеток путем гетерологичном вируса не универсальное явление. Активация CD8 + Т-клеток, специфичных к EBV и CMV не наблюдалось при расширении CD8 + Т-клеток, которые затем вакцинации с ослабленным вирусом желтой лихорадки или вирус коровьей оспы (33). В этих экспериментах, ответ Т-клеток CD8 + в вакцинах была надежной, что составляет до 40% от периферийного CD8 + Т-клеточной популяции. Таким образом, факторы, которые позволяют для активации свидетеля, кажется, не полагаться на сами масштабы ответа CD8 + Т-клеток. Скорее, характер острого вторичной инфекции-видимому, играет роль.

Результаты (русский) 3:

комплексных менингококковых отличительные признаки задержки herpesvirus

сотовой иммунологии и задержки herpesvirus

на протяжении десятилетий после обнаружения правам herpesviruses, отсутствие симптомов, отсутствие обнаружить вирусный репликации, и недостаток вирусного гена выражение во время задержки привели Эйкмана врачам предположим, что эта фаза распространения инфекции в общем вирусной.Из этого следует, что естественно гриппа иммунная реакция должна быть упирается и представлены в основном в память T ячеек занесенный в ответ на возобновление деятельности события. В настоящее время очевидно, что ни одна из этого вируса и не принимающих иммунная реакция является спящей в течение времени задержки.Использование методов указывает на то, что членов всех трех herpesvirus ареалы производства инфекционных herpes simplex на площади участок слизистой оболочки и эпителиальными клетками поверхности почти непрерывно по всей видимости здоровых лиц 7- 9). Таким образом, клинически скрытые инфекции в важный компонент деятельности,В ходе которой часть бассейна провоцировать вторые инфицированных клеток повторно поступает в продуктивной репликации с высокой частоте.ветровому не удивительно, таких повторяющихся вирусный белок выражение имеет серьезные последствия для адаптивной реакции антивирусных препаратов. Характер сотовой иммунная реакция на три человека, herpesviruses HSV1, морфологически, и HCMV, значительное внимание 13- 15).Некоторые функции этих ответов предлагаем они могут иметь существенные modulatory изменения в иммунной системе, totum. И в первую очередь, масштабы T-cell ответ во время клинических задержка является необычно. Приблизительно на 10- 20% распространении памяти CD4 и CD8 T ячеек в здоровых взрослых людей для HCMV антигены 16).Во время острых симптомов заболевания лимфоцитах представление, имеют значительные антигенные, эти пропорции, еще выше, до 80% всех распространении CD8 T ячеек для морфологически антигены 14). Этот уровень падает быстро с резолюцией острой инфекции, но даже и в здоровой морфологически перевозчиков сохраняется на 5- 10% CD8 клеток для морфологически lytic и скрытых epitopes (17, 18).В tonsils, также задержки и активизации деятельности, вирус-конкретных фракция подходов 20 %, с указанием анатомических обогащения на сайте antigen выражения (19). В то время как масштабы T-клеток на HSV1 и HSV2 менее драматических системно,Существует значительное обогащение вирус-конкретные ячейки как на сайтах время задержки и в эпителиальными клетками тканей, поддерживающих возобновление деятельности, даже в отсутствие клинически проявляется возобновление 20) .ветровому это расширение T-cell блок выглядит весьма функциональная. При стабильной скрытые инфекции,Большинство распространении CD8 T ячеек для herpesvirus антигены в памяти покоя фенотип, хотя в конце HCMV инфекции большое число CD8 клеток признаки длительной antigen - с приводом дифференциации (15, 21). Как в люди и мыши модели,Подмножество herpesvirus-T клеток активации быстрого иммунореабилитация производства и действия ферментов следующие функции restimulation вирус 22). Даже в отсутствие restimulation ex vivo, эти признаки свидетельствуют о недавних antigen экспозиции, в том числе распространения (23, 24). Что интересно, в большинстве случаев в жизни человека,Herpesvirus-лимфоциты не разрабатывать признаки функциональных исчерпания видели в других хронических,-вирусных заболеваний таких, как вирус гепатита С (HCV), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), или стойких вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) (25). Гораздо меньше известно о CD4 T-cell ответ на herpesviruses во время задержки,Но этот отсек модулей памяти также, по-видимому, энергичного и расширена, способных быстро оказания помощи имплантируемых систем функции (16, 23, 26). Таким образом, несмотря на отсутствие явных клинических заболеваний, herpesvirus время задержки - это период постоянного и интенсивного взаимодействия между вирусом ВИЧ и узла,В результате в производстве большого пула весьма функциональный CD4 и CD8 T клеток, которые сохраняются в течение жизни.ветровому это массовое противопехотных herpesvirus T-cell блок имеет важное значение для контроля за вирусный оживление, но может также изменить результат heterologous инфекции, а явление, известное как heterologous иммунитет (27, 28).Последние данные как в человека и мыши систем свидетельствуют о том, что herpesvirus-CD8 T ячейки, которые относительно уникальным в том, что они включены в другие инфекции, либо через MHC-ограничено кросс-реактивный сывороточного мнение других патогенных микроорганизмов или через antigen-независимых прохожий механизмов.Доказательств для иммунной модуляцией данный сортировать по herpesviruses людей был недавно представленной Sandalova et al. 29), которые свидетельствуют о том, что морфологически- и CMV-конкретных CD8 T ячеек внести свой вклад в расширение активированы CD8 T-cell отсека в ответ на стихийные инфицирования вирусом гепатита B). В этих субъектов, которые остро были заражены гепатитом,Почти четверть CD8 T-cell бассейн было активировано, и это было включено CD8 T ячеек для herpesviruses. CMV и морфологически-конкретных CD8 T клеток свидетельствует о склонности к производству IFNγ в течение инфекции гепатита с указанием расширенной функции другая оснастка. прохожий активации herpesvirus компакт-диске для конкретного8 T клеток было также отмечено в пациенты остро инфицированы вирус денге,Гриппа A, h, ВИЧ, и хантавирусных заболеваний инфекция (29- 32) .ветровому прохожий активации herpesvirus-T клеток в heterologous вирус не является универсальным явлением. Включение CD8 T ячеек для морфологически и CMV не соблюдается в течение CD8 T-cell расширения, что после вакцинации настолько желтой лихорадки или вируса 33). В ходе этих экспериментов,КР8 T-cell ответ на вакцины является надежной, составляющие до 40% периферийные CD8 T-клеток. Таким образом, факторы, которые позволяют для активации прохожий не полагаться на сами масштабы CD8 T-клеток. Скорее, характер острых вторичных инфекций, играть роль.