The US pharmaceutical industry spen

The US pharmaceutical industry spends an average of US$802 million and takes 12 years to bring a new drug to market [1]. Any technology that can speed up this process will be beneficial to both industry and consumer. In this review, the authors focus on technologies involving the solid-state of active pharmaceutical ingredients (APIs), specifically their physicochemical properties [2-6]. These APIs can be formulated as unionised compounds, salts or complexes with other molecules (such as cocrystals or molecular dispersions). API solids can be either amorphous, with no defined long-range order, or crystalline, with a regular packing of molecules. There are many ways molecules can assemble in a crystal, and each arrangement is considered a separate form. Following the strict definition, multiple unique three-dimensional packing arrangements with an identical overall chemical composition are called polymorphs, while API crystalline forms containing other molecules such as water or solvents are called hydrates or solvates, respectively. The solid-state chemistry of the API is important because it: i) affects performance of the drug; ii) impacts on manufacturing control; iii) provides an opportunity for new intellectual property; and iv) may affect life cycle management. An understanding of the solid-state chemistry of an API is not only needed to meet regulatory requirements, but is also important in preventing the potential losses in drug development time.

The potential problems that can arise during drug development can be alleviated or prevented by a proper understanding of the solid-state chemistry of the API. This can be illustrated by considering some recent examples of problematic drug development involving polymorphs and hydrated crystalline forms. Ritonavir, a protease inhibitor used to treat AIDS patients, was developed by Abbott as Norvir® and first commercialised in 1996. After FDA approval and 2 years of commercial production, a new crystalline form appeared that was unfortunately more thermodynamically stable and, therefore, less soluble than the marketed form [7,8]. Norvir was marketed as a semisolid capsule and liquid formulation due to its poor solubility, and the appearance of this even less soluble new form caused ritonavir to crystallise in the capsules, becoming less bioavailable. All efforts to control the manufacturing process to produce the initial, more soluble solid form failed at all manufacturing sites worldwide, leading to the removal of Norvir capsules from the market. Although the drug was reintroduced to the market successfully by reformulation and the development of new manufacturing and analytical processes, the economic loss was estimated to be in the hundreds of millions of dollars.

The late appearance of a less soluble crystalline solid form has also occurred with other well-known drugs, such as ranitidine [101,102], cefadroxil [103,104], paroxetine [105,106] and buspirone [107,108]. For buspirone, a less stable (more soluble) solid form (‘P203’) was used for clinical trials and the NDA filing. However, a more stable (less soluble) solid form (‘P188’) was produced during manufacturing, and it was discovered that P203 converted to P188 during storage, which resulted in a delay in the product launch and additional costs for method development.

Результаты (русский) 1:

Фармацевтическая промышленность США тратит в среднем 802 млн долларов США и занимает 12 лет, чтобы вывести новый препарат на рынок [1]. Любая технология, которая может ускорить этот процесс будет полезным как промышленности, так и потребителей. В этом обзоре авторы сосредоточиться на технологии с участием твердотельные активных фармацевтических ингредиентов (API), в частности их физико-химических свойств [2-6]. Эти API могут быть сформулированы как профсоюза соединений, солей или комплексов с другими молекулами (например, cocrystals или молекулярные дисперсии). API твердых тел может быть либо аморфные, с не определенными Длиннорейсовый заказ, или кристаллический, с регулярной упаковки молекул. Есть много способов, которыми молекулы можно собрать в кристалле, и каждое соглашение считается отдельной формы. После строгого определения несколько уникальной трехмерного упаковки договоренностей с идентичными общий химический состав, называются полиморф, хотя API кристаллических форм, содержащих другие молекулы, такие как вода или растворители, называются гидратов или solvates, соответственно. Твердотельные химии API имеет важное значение потому, что он: я) влияет на производительность препарата; II) воздействие на производство управления; III) предоставляет возможность для новой интеллектуальной собственности; и iv) может повлиять на управление жизненным циклом. Понимание твердотельных химии API необходима не только для удовлетворения нормативных требований, но также имеет важное значение в предотвращении потенциальных потерь в время разработки препарата.Потенциальные проблемы, которые могут возникнуть во время разработки лекарственных средств может смягчить или предотвратить путем надлежащего понимания твердотельных химии API. Это может быть проиллюстрирована рассматривает некоторые недавние примеры проблемными наркотиками развития с участием полиморф и увлажненной кристаллических формах. Ритонавир, ингибитор протеазы, используется для лечения больных СПИДом, был разработан Эбботт — Норвир ® ® и впервые на рынке в 1996 году. После утверждения FDA и 2 лет промышленного производства, новой кристаллической формы появились, что к сожалению термодинамически более стабильной и, следовательно, менее растворимы, чем на рынке форма [7,8]. Norvir продавался как полутвердый капсулу и жидкие формулировка из-за плохой растворимости, и появление этого даже меньше растворимых новой формы вызвало ритонавир выкристаллизовываться в капсулах, становится меньше биодоступной. Все усилия для контроля производственного процесса для создания первоначальный, более растворимых твердых формы не на всех производственных объектов во всем мире, ведет к удалению Норвир ® капсулы от рынка. Хотя препарата была восстановлена на рынок успешно путем пересмотра и развития нового производства и аналитических процессов, экономические потери был оценивается в сотни миллионов долларов.Появление конце менее растворимые формы кристаллических твердых также произошло с других известных препаратов, таких как ранитидин [101,102], cefadroxil [103,104], пароксетин [105,106] и буспирон [107108]. Для буспирон менее стабильной (более растворимые) твердые формы ('Р203') был использован для клинических испытаний и НКО подачи. Однако более стабильным (менее растворимые) твердой форме ('P188') был подготовлен в процессе производства, и было обнаружено, что Р203 преобразованы в P188 во время хранения, что привело к задержке в запуска продукта и дополнительные затраты для разработки метода.

Результаты (русский) 2:

США фармацевтическая промышленность тратит в среднем US $ 802 млн занимает 12 лет, чтобы принести новый препарат на рынок [1]. Любая технология, которая может ускорить этот процесс будет полезным для промышленности и потребителей. В этом обзоре авторы сосредоточиться на технологиях, связанных с твердотельного активных фармацевтических ингредиентов (API), в частности, их физико-химические свойства [2-6]. Эти интерфейсы могут быть приготовлены в виде неионизирующейся соединений, солей или комплексов с другими молекулами (например, сокристаллов или молекулярных дисперсий). API твердые вещества могут быть либо аморфным, без определенного дальнего порядка, или кристаллического, с регулярной упаковки молекул. Есть много способов, молекулы могут собираться в кристалле, и каждая договоренность считается отдельная форма. После строгого определения, уникальные механизмы несколько трехмерных упаковки с одинаковым общим химическим составом называются полиморфы, а API кристаллические формы, содержащие другие молекулы, такие как вода или растворители называют гидраты или сольваты, соответственно. Твердотельный химический состав API важно, потому что: я) влияет на производительность препарата; II) воздействие на производственного контроля; III) дает возможность для новой интеллектуальной собственности; и IV) может повлиять на управление жизненным циклом. Понимание химии твердого тела в качестве API нужна не только для удовлетворения нормативных требований, но также важно в предотвращении потенциальных убытков в момент разработки лекарств. Потенциальные проблемы, которые могут возникнуть в ходе разработки лекарств могут быть смягчены или предотвратить с помощью Правильное понимание химии твердого тела в API. Это можно проиллюстрировать, рассматривая некоторые недавние примеры проблемного развития лекарственной участием полиморфные и кристаллические формы гидратированных. Ритонавир, ингибитор протеазы используется для лечения больных СПИДом, был разработан Abbott, как Норвир и первый коммерческий в 1996 После одобрение FDA и 2 лет коммерческого производства, новый кристаллическую форму оказалось, что, к сожалению, более термодинамически стабильной, и, следовательно, менее растворимы, чем продаваемого виде [7,8]. Норвир был продан как капсулы полутвердой и жидкой композиции из-за его плохой растворимости, и появление этого даже меньше растворимой форме вызвано новой ритонавир кристаллизоваться в капсулах, становится все меньше биодоступной. Все попытки контролировать процесс производства для получения начального, более растворимы твердую форму не удалось на всех местах производства во всем мире, что приводит к удалению Норвир капсул с рынка. Хотя препарат вновь на рынок успешно по переформулировки и развития нового производства и аналитических процессов, экономические потери, по оценкам, в сотни миллионов долларов. Покойный появление менее растворимого кристаллического твердого вещества также произошло с другие известные препараты, такие как ранитидин [101,102], цефадроксил [103,104], пароксетином [105,106] и [буспироном 107,108]. Для буспироном, менее стабильны (более растворимы) твердая форма («Р203») был использован для проведения клинических испытаний и подачи NDA. Тем не менее, более стабильной (менее растворим) твердая форма ("P188") было произведено во время производства, и было обнаружено, что Р203 преобразуется в P188 во время хранения, что привело к задержке в запуске продукта и дополнительных затрат для развития метода.

Результаты (русский) 3:

В фармацевтической промышленности тратит в среднем $802 млн. и 12 лет довести новые для рынка [ 1]. Любая технология, может ускорить этот процесс будет полезным как для промышленности, так и потребителей. В этот обзор, авторы о технологиях с участием твердотельный активных фармацевтических ингредиентов (API), в частности в том, что касается их физико-химические свойства [ 2-6].Эти интерфейсы могут быть сформулированы в качестве этого соединений, солей или комплексов с другими молекулами (таких, как cocrystals или молекулярной Гейзенберга). API твердых веществ может быть либо аморфный, не определен и порядок, или кристаллических, с очередной упаковки молекул. Существует много способов молекулы могут собрать в Crystal Reports, и каждая форма отдельную форму.После строгого определения, несколько уникальных трехмерной упаковки договоренностей с идентичным общего химического состава, называются polymorphs, в то время как API кристаллические формы, содержащие другие молекулы воды или растворители, называемых гидратов или solvates, соответственно. Твердотельный химии API имеет важное значение, поскольку она: i) влияет на производительность контроля над наркотиками;