DiscussionWe have reviewed our 28-y

Discussion
We have reviewed our 28-year experience with CAEBV and report that patients in the United States have several important differences from previously reported cases in Japan and South or Central America. Nearly all of the patients in the literature with CAEBV have been in Asians from Japan, Taiwan, or Korea, or native Americans from Mexico, Central or South America.2,4–6,23 In contrast, 68% (13/19) of patients in our study were white or African Americans. In the largest review of patients with CAEBV, which included 82 patients from Japan, the mean age at disease onset was 11 years,5 whereas the mean age at presentation in our study was 19 years. Kimura et al5 reported that older age (≥ 8 years) at onset of disease correlated with a poor prognosis for survival. Signs and symptoms for CAEBV in Japan and in the United States were similar, although interstitial pneumonitis, CNS disease, and peripheral neuropathy were more common in US patients, whereas hypersensitivity to mosquito bites (a finding usually associated with NK cell CAEBV) were more commonly reported in Japan.

Antibody titers to several EBV lytic proteins were greater in patients with CAEBV compared with control patients. The increase in antibody titers to EBV lytic proteins in patients with CAEBV disease compared with EBV-seropositive control patients is probably because of the uncontrolled proliferation of EBV-infected cells with expression of viral lytic proteins and subsequent production of antibody to these proteins. This is likely because of a cellular immune disorder with failure to regulate EBV latently infected lymphocytes. Although the authors of other studies have reported markedly high titers to EBV viral capsid antigen, early antigen-diffuse and early antigen-restricted in approximately two-thirds of patients with CAEBV,1,2 we identified the individual viral proteins that were the target of these antibodies in T-cell and B-cell CAEBV. Furthermore, we found that patients with T-cell CAEBV have greater antibody titers to lytic proteins than those with B-cell CAEBV. Antibody to the EBNA1 latency protein has been reported to be lacking in approximately 20% of patients with CAEBV2,5; 33% (4/12) of our patients lacked antibody to EBNA1, and patients with B-cell CAEBV had greater levels of EBNA1 antibody than those with T-cell CAEBV. Although patients with CAEBV have high titers of antibodies to EBV, which might neutralize cell-free virus, CAEBV disease is because of proliferation of EBV latently infected lymphocytes. Cellular immunity, not antibody, is important in controlling proliferating virus-infected lymphocytes, as evidenced by the effectiveness of infusions of EBV-specific CTLs to treat PTLD in transplantation recipients.22

Low B-cell numbers have not been reported previously in CAEBV patients. We found that 43% had low levels of B cells in the absence of rituximab, and 42% of our patients developed hypogammaglobulinemia during the course of their disease.

Plasma levels of several cytokines, including IL-1β, IL-10, and IFN-γ, were reported to be elevated in persons with T-cell or NK-cell CAEBV; IL-13 was elevated in patients with NK-cell CAEBV.23 Transcripts for IL-1β, IL-2, IL-10, IL-12p35, IL-13, IL-15, IFN-γ, and TNF-α were also observed to be elevated in PBMCs from patients with CAEBV.23,24 We found that both Th1 (TNF-α, and IFN-γ) and Th2 (IL-6, IL-10) cytokines were significantly elevated in the serum of our patients with B-cell CAEBV compared with control patients. This finding is indicative of the “unbalanced cytokine profile” that has been reported previously in these patients.24 Elevated levels of each of these cytokines has been reported in the serum of patients with hemophagocytosis, which is common in CAEBV disease.

Approximately 33% of our patients had low NK-cell numbers. In a study of 81 patients with CAEBV in Japan, none was reported to have low NK-cell numbers, and 19% (15/81) had elevated NK-cell numbers.5 One patient in our study (patient 16) had reduced NK-cell activity, despite a normal number of NK cells. Reduced NK-cell activity has been reported in 8 of 9 patients with CAEBV from Japan25 and in 2 patients from Canada.10

Most Asians or Native Americans reported with CAEBV have EBV involving T cells or NK cells. In a review of patients with CAEBV in Japan, 54% of patients had EBV in T cells, 39% in NK cells, 4% in T and NK cells, and 3% in B cells.5 In our patients in whom tissue was available, 73% had EBV in B cells and 20% in T cells in tissues. Four of the 11 patients with EBV in B cells had prominent T-cell infiltrates in their tissues and in some cases the T cells were clonal. A similar clonal T-cell expansion in response to EBV-infected B cells has been reported in infectious mononucleosis.26

Kimura et al2,5 have shown that T-cell CAEBV has a poorer prognosis than NK-cell CAEBV. The probability of survival at 5 years after disease onset was 0.59 for patients with T-cell CAEBV and 0.87 for those with NK-cell CAEBV. In our study, at 5 years after the onset of disease, 66% of patients with T-cell CAEBV were alive and 73% of those with B-cell CAEBV were alive. Overall, however, 66% of the patients with T-cell CAEBV died and 64% of those with B-cell CAEBV died.

Patients with CAEBV received several therapies before HSCT, including antiviral agents (acyclovir and valacyclovir). Acyclovir acts by inhibiting the viral DNA polymerase, which is expressed during EBV lytic, but not latent gene expression. Although there have been anecdotal reports that acyclovir may have activity in some cases,7 the observation that EBV-infected cells from patients with CAEBV have a type 2 or 3 latency pattern without lytic gene expression11,23,27 is consistent with the lack of response to antiviral therapy that we and most others have observed. Similarly, although anecdotal reports suggest that CAEBV may respond to immunomodulatory agents (eg, IFN-α,28 IL-229), we and others have found these agents to be ineffective. Immunosuppressive agents (eg, corticosteroids, cyclosporine) have been effective in the treatment of EBV-associated hemophagocytosis,30 which was seen in 32% of our patients and was reported in 24% of patients in Japan5; however, these agents did not result in long-term remissions in our patients. Rituximab has been effective in some cases of X-linked lymphoproliferative disease and was temporarily effective in several patients with B-cell CAEBV; however, in most of our patients EBV was found in both CD20+ and CD20− B cells in the initial lesions, and after treatment with rituximab several patients had lesions that were EBV-positive solely in CD20− B cells. Cytotoxic chemotherapy has been effective for treatment of B-cell lymphomas in patients without CAEBV; however, combination chemotherapy (including EPOCH [etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin] with rituximab), bortezomib, and the combination of bortezomib and ganciclovir were ineffective in our patients (Table 5).

Transfer of autologous EBV-specific CTLs or HLA-identical EBV-specific CTLs from an HLA-identical sibling have been used to treat CAEBV. A transient decrease in EBV DNA in blood in a patient with CAEBV was reported with EBV-specific CTLs.31 In patients with a milder form of EBV-associated disease, defined as ≥ 6 months of symptoms (usually fever and fatigue) and either elevated EBV DNA in the blood, free EBV DNA in serum/cerebrospinal fluid, or EBV VCA antibody titer > 1:640, autologous EBV-specific CTLs resulted in improvement of symptoms.32 However, these patients had milder disease than that seen with CAEBV and did not have biopsy-proven evidence of tissue infiltration with EBV-positive lymphocytes. Four patients in our study (patients 12, 14, 17, and 19) received autologous EBV-specific CTLs. Patients 12, 17, and 19 did not respond to treatment; patient 14 had a transient response after receiving 3 courses of CTLs. All 4 patients eventually relapsed and 3 underwent allogeneic HSCT. The lack of long-term benefit from infusions of autologous EBV-specific T cells is likely because of impaired function of the patient's CTLs. In contrast, infusions of virus-specific T cells after transplantation from donors that are able to control EBV infection have been shown to be useful in prevention or treatment of EBV lymphoproliferative disease after transplantation.22 In a review of 101 HSCT recipients given EBV-specific CTLs either prophylactically after high-risk transplantations (eg, transplantations from matched unrelated donors with CD8 T-cell depletion or transplantations for EBV lymphoma) none of the patients developed PTLD.22 In the same review 11 of 13 HSCT recipients given EBV-specific CTLs for EBV PTLD or increasing levels of EBV DNA in the blood and symptoms consistent with EBV PTLD had sustained long-term remissions. Thus, in patients with CAEBV disease who may not have fully engrafted and who have moderate or high levels of EBV DNA in the blood after transplantation, infusions of donor-derived EBV-specific T cells may be effective.

Fifty-six individual cases of CAEBV treated with allogeneic HSCT from Japan12,14,33–47 and 1 case from the Netherlands48 have been reported in the literature (Table 7). Forty-six percent (26/57) were T cell in origin, 42% (24/57) were NK cell, 5% (3/57) were NK/T, and 7% (4/57) were of undetermined origin; none were B cell in origin. In contrast, of the 8 CAEBV patients who underwent HSCT in this report, 5 were B-cell CAEBV, 2 were T-cell, and 1 was NK-cell. Of the 57 patients in the literature, 25 (44%) received HSCT from related donors, 20 (35%) from matched unrelated donors, 7 (12%) underwent cord blood transplantations, 1 underwent an allogeneic-related transplantation followed by unrelated cord blood, 1 underwent an autologous transplantation followed by unrelated cord blood, and 3 were reported only to receive peripheral blood CD34+ cells. In our series, 4

Результаты (русский) 1:

ОбсуждениеМы пересмотрели наш 28-летний опыт работы с CAEBV и сообщить, что пациенты в Соединенных Штатах имеют несколько важных отличий от ранее сообщенных случаев в Японии и Южной и Центральной Америке. Почти все пациенты в литературе с CAEBV были в Азии из Японии, Тайваня и Кореи, или коренных американцев из Мексики, Центральной или Южной America.2,4–6,23 в контраст, 68% (13/19) пациентов в нашем исследовании были белые или африканских американцев. В крупнейших обзоре больных с CAEBV, которая включала 82 пациентов из Японии, средний возраст на момент заболевания было 11 лет, 5, в то время как средний возраст на презентации в нашем исследовании было 19 лет. Кимура et al5 сообщили, что старшего возраста (≥ 8 лет) в начале заболевания коррелирует с плохим прогнозом для выживания. Признаки и симптомы для CAEBV в Японии и Соединенных Штатах Америки были похожи, хотя интерстициальный пневмонит, заболевания ЦНС и периферической нейропатии были более распространены в США больных, тогда как в Японии чаще сообщалось Гиперчувствительность на укусы комаров (вывод обычно ассоциируется с NK клеток CAEBV).Титры антител к несколько EBV литические белки были больше у больных с CAEBV, по сравнению с пациентами, управления. Увеличение титры антител к EBV литические белков у больных с CAEBV заболеваниями, по сравнению с EBV-серопозитивных больных управления, вероятно из-за бесконтрольного распространения EBV-инфицированных клеток с проявлением вирусных белков литические и последующего производства антитела к этим белкам. Это, вероятно, из-за клеточного иммунитета расстройство с неспособность регулировать EBV латентно инфицированных лимфоцитов. Хотя авторы других исследований сообщили заметно высокие титры к антигену EBV вирусный капсид, рано антиген диффузный и раннего антигена ограничено примерно две трети пациентов с CAEBV, 1, 2 мы выделили отдельные вирусные белки, которые были объектом этих антител в CAEBV B-клетки и Т-клеток. Кроме того мы обнаружили, что более титры антител литические белки чем те с CAEBV B-клеток у пациентов с CAEBV Т-клеток. Антитела к EBNA1 задержки белка было сообщено не хватает примерно 20% больных с CAEBV2, 5; 33% (4/12) наших пациентов не хватает антител к EBNA1, и пациенты с B-клетки CAEBV имели более высокие уровни антител EBNA1 чем те с CAEBV Т-клеток. Хотя пациенты с CAEBV имеют высокие титры антител к EBV, который может нейтрализовать свободных клеток вирус, болезнь CAEBV — из-за распространения EBV латентно инфицированных лимфоцитов. Клеточный иммунитет, не антитела, имеет важное значение в борьбе с распространением вирусом лимфоциты, о чем свидетельствует эффективность настойки EBV-специфических CTL для лечения PTLD в recipients.22 трансплантацииНизкий числа B-клеток в CAEBV больных ранее не сообщалось. Мы обнаружили, что 43% имели низкий уровень клеток B в отсутствие Ритуксимаб, и 42% наших пациентов разработаны гипогаммаглобулинемия во время их болезни.Плазменные уровни ряда цитокинов, включая ИЛ 1β, Ил-10, ИФН γ, сообщениям и быть повышен у лиц с Т-клеток и NK-клеток CAEBV; IL-13 был повышен у больных с стенограммы CAEBV.23 NK-клеток для ИЛ 1β, Ил-2, Ил-10, Ил - 12p 35, Ил-13, Ил-15, ИФН γ и ФНО α, также были замечены быть повышен в получения от больных с CAEBV.23,24 мы обнаружили, что оба Th1 (ФНО α и IFN-γ) и Th2 (IL-6, Ил-10) цитокинов были значительно повышен в сыворотке пациентов с CAEBV B-клеток, по сравнению с пациентами, управления. Этот вывод свидетельствует о «несбалансированным цитокинового профиля», сообщалось ранее в этих patients.24 повышенных уровнях каждого из этих цитокинов сообщалось в сыворотке пациентов с hemophagocytosis, который является общим в CAEBV болезнь.Примерно 33% наших пациентов имели низкие цифры NK-клеток. В исследовании, 81 больных с CAEBV в Японии, никто не сообщалось, имеют низкие цифры NK-клеток, и 19% (15/81) повысило NK-клеток пациента numbers.5 один в нашем исследовании (пациент 16) снизили активность NK-клеток, несмотря на нормальное количество NK клеток. Снижение активности НК клеток было сообщено в 8 из 9 больных с CAEBV из Japan25 и у 2 больных из Canada.10Большинство азиатов или коренные американцы сообщили с CAEBV имеют EBV с участием Т-клеток и NK клеток. В обзоре больных с CAEBV в Японии, 54% больных имели EBV в Т-клеток, в НК-клеток, 39% 4% в T и NK клеток и 3% в cells.5 Б у наших пациентов, у которых ткани был доступен, 73% имели EBV в B-клетках и 20% в Т-клеток в тканях. Четыре из 11 больных с EBV в B-клетках было видно Т-клеточные инфильтраты в их тканях и в некоторых случаях Т клетки были клоновые. Аналогичные клоновых расширения Т-клеток в ответ на EBV-инфицированные клетки было сообщено в инфекционных mononucleosis.26Кимура et АЛ2, 5 показали, что Т-клеточной CAEBV имеет более бедных прогноз, чем CAEBV NK-клеток. Вероятность выживания на 5 лет после заболевания был 0,59 для пациентов с CAEBV Т-клеток и 0,87 для тех, кто с CAEBV NK-клеток. В нашем исследовании, через пять лет после начала заболевания 66% пациентов с CAEBV Т-клеток были живы, и 73% из тех с CAEBV B-клетки были живыми. В целом Однако, 66% пациентов с Т-клеточной CAEBV умер и 64% из тех с B-клетки CAEBV умер.У больных с CAEBV получил несколько терапии перед ТГСК, в том числе противовирусные препараты (ацикловир и валацикловир). Ацикловир действует путем ингибирования вирусной ДНК-полимеразы, которая выражается во время EBV литические, но не скрытый ген выражение. Несмотря на отдельные сообщения, что ацикловир может иметь деятельность в некоторых случаях, 7 наблюдение, что EBV-инфицированные клетки от больных с CAEBV имеют задержку образец типа 2 или 3 без литические гена expression11, 23, 27 согласуется с отсутствием реакции на противовирусной терапии, что наблюдали мы и большинство других. Аналогичным образом хотя отдельные сообщения указывают, что CAEBV могут реагировать иммуномодулирующих агентов (например, Интерферон α, IL 28-229), мы и другие нашли эти агенты оказываются неэффективными. Иммуносупрессивных агентов (например, кортикостероиды, циклоспорин) были эффективны в лечении EBV-связанные hemophagocytosis, 30, который был замечен в 32% наших пациентов и было сообщено в 24% больных в Japan5; Однако эти агенты не привели в долгосрочной ремиссии в наших пациентов. Ритуксимаб был эффективным в некоторых случаях Х-хромосомой лимфопролиферативных заболеваний и был временно эффективным у нескольких больных с CAEBV B-клеток; Однако в большинстве наших пациентов, EBV было обнаружено в CD20 + и CD20− B клеток в первоначальные поражения и после лечения с rituximab несколько пациентов были поражения, которые были исключительно в клетки CD20− B EBV-положительных. Цитотоксической химиотерапии был эффективным для лечения B-клеточной лимфомы у пациентов без CAEBV; Однако сочетание химиотерапии (в том числе эпохи [этопозид, преднизолон, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин] с rituximab), Бортезомиб и сочетание Бортезомиб и Ганцикловир неэффективны в наших пациентов (таблица 5).Передача аутологичных EBV-специфических CTL или HLA-идентичных EBV-специфических CTL от HLA-идентичных брата были использованы для лечения CAEBV. Преходящее снижение в ДНК EBV в крови у пациента с CAEBV было сообщено с EBV-конкретные CTLs.31 в больных с мягкой формой EBV-ассоциированных заболеваний, определяется как ≥ 6 месяцев симптомов (обычно лихорадка и усталость) и либо повышенных ДНК EBV в крови, свободной ДНК EBV в сыворотке/цереброспинальный жидкости, или титр антитела EBV VCA > 1:640, аутологичной EBV-специфических CTL привело к улучшению symptoms.32 однако, эти пациенты мягче болезнь чем видели с CAEBV и не имели биопсии доказанные свидетельства инфильтрации тканей с EBV-позитивных лимфоцитов. Четверо пациентов в нашем исследовании (12, 14, 17 и 19 больных) получила аутологичных EBV-специфических CTL. больных 12, 17 и 19 не реагировать на лечение; пациент 14 был переходный после получения 3 курса CTL. Все 4 больных в конечном итоге рецидив и 3 прошли аллогенной ТГСК. Отсутствие долгосрочной пользы от настойки аутологичных EBV специфичных Т-клеток, вероятно, из-за нарушение функции пациента CTL. В отличие от настойки вирус специфических Т-клеток после пересадки от доноров, которые способны контролировать EBV инфекции было показано, чтобы быть полезным в профилактике или лечении EBV лимфопролиферативных заболеваний после transplantation.22 в обзоре 101 ТГСК получателей EBV-специфических CTL либо профилактически после трансплантации высокого риска (например, трансплантация от соответствующего отношения доноров с истощением CD8 Т-клеток) или трансплантации EBV лимфомы никто из пациентов разработана PTLD.22 в том же обзоре 11 13 ТГСК получателей с учетом EBV-специфических CTL EBV PTLD или повышение уровня ДНК EBV в крови и симптомы в соответствии с EBV PTLD понесли долгосрочной ремиссии. Таким образом у пациентов с болезнью CAEBV, который не может иметь engrafted полностью и которые имеют умеренный или высокий уровень ДНК EBV в крови после пересадки, инфузии доноров производные EBV специфичных Т-клеток может быть эффективным.Пятьдесят шесть отдельных случаев CAEBV лечить с аллогенной ТГСК от Japan12, 14, 33-47 и 1 случай из Netherlands48 были зарегистрированы в литературе (таблица 7). Сорок шесть процентов (26/57) Т-клеток в origin, 42% (24/57) были NK клеток, 5% (3/57) были NK/T и 7% (4/57) были неизвестного происхождения; ни были клетки B происхождение. В противоположность этому 8 CAEBV пациентов, перенесших ТГСК в настоящем докладе, 5 являются B-клетки CAEBV, 2 были Т-клеток, и 1 был NK-клеток. Из 57 пациентов, в литературе 25 (44%) получил ТГСК от соответствующих доноров, 20 (35%) от соответствующего отношения доноров, 7 (12%) прошли трансплантаций пуповинной крови, 1 прошли связанных с аллогенной трансплантации, следуют несвязанных пуповинной крови, 1 прошли аутологичной трансплантации, следуют несвязанных пуповинной крови и 3 сообщалось только, чтобы получить CD34 + клеток периферической крови. В нашей серии, 4

Результаты (русский) 2:

Обсуждение
Мы пересмотрели нашу 28-летний опыт работы с CAEBV и сообщают, что пациенты в Соединенных Штатах есть несколько важных отличий от ранее зарегистрированных случаев в Японии и Южной или Центральной Америке. Почти все пациенты в литературе с CAEBV были в Азии из Японии, Тайваня, или Кореи, или коренных американцев из Мексики, Центральной и Южной America.2,4-6,23 В отличие от этого, 68% (13/19) пациентов в нашем исследовании были белые или афроамериканцы. В крупнейшем обзора пациентов с CAEBV, в который вошли 82 пациентов из Японии, средний возраст начала заболевания было 11 лет, 5 в то время как средний возраст в презентации в нашем исследовании было 19 лет. Кимура и др AL5 сообщил, что пожилой возраст (≥ 8 лет) в начале болезни коррелирует с плохим прогнозом для выживания. Признаки и симптомы для CAEBV в Японии и в Соединенных Штатах были похожи, хотя интерстициального пневмонита, заболевания ЦНС, и периферической нейропатии были более распространены в США пациентов, в то время как повышенная чувствительность к укусов комаров (открытие обычно ассоциируется с НК клеток CAEBV) были более широко сообщил в Японии. Титры антител к нескольким EBV литических белков были больше в пациентах с CAEBV сравнению с контрольной группой. Увеличение титров антител к EBV литических белков у пациентов с болезнью CAEBV сравнению с пациентами контрольной группы ВЭБ-серопозитивных, вероятно из-за бесконтрольного распространения ВЭБ-инфицированных клеток с экспрессией вирусных литических белков и последующего производства антител к этим белкам. Это, вероятно, из-за клеточного иммунного расстройства с недостаточностью регулирования EBV латентно инфицированные лимфоциты. Хотя авторы других исследований сообщили заметно высокие титры к EBV вирусный капсид антигену, раннее антиген-диффузный и ранний антиген-ограничено примерно две трети пациентов с CAEBV, 1,2 мы определили отдельные вирусные белки, которые были мишенью эти антитела в Т-клеток и В-клеток CAEBV. Кроме того, мы обнаружили, что у пациентов с Т-клеточной CAEBV имеют большие титры антител к литических белков, чем те, с B-клеточной CAEBV. Антитела к белку латентности EBNA1, как сообщается, не хватает примерно у 20% пациентов с CAEBV2,5; 33% (4/12) наших пациентов не было антител к EBNA1, и пациенты с В-клеточной CAEBV были более высокие уровни EBNA1 антител, чем те, с Т-клеточной CAEBV. Хотя пациенты с CAEBV имеют высокие титры антител к ВЭБ, который может нейтрализовать вирус бесклеточный, болезнь CAEBV из-за распространения EBV латентно инфицированных лимфоцитов. Клеточный иммунитет, не антитело, играет важную роль в контроле пролиферирующих инфицированные вирусом лимфоциты, о чем свидетельствуют об эффективности инфузий EBV-специфические ЦТЛ для лечения PTLD в трансплантации recipients.22 чисел Low B-клеток не сообщалось ранее у пациентов CAEBV. Мы обнаружили, что 43% имели низкие уровни В-клеток в отсутствие ритуксимаба, и 42% пациентов разработаны гипогаммаглобулинемия в ходе их заболевания. плазменные уровни нескольких цитокинов, в том числе IL-1β, IL-10, и IFN- γ, как сообщалось, будет повышен у лиц с Т-клеточной или NK-клеток CAEBV; Ил-13 был выше у больных с НК-клетки CAEBV.23 стенограммы для Ил-1β, IL-2, IL-10, IL-12p35, IL-13, IL-15, IFN-γ и TNF-α были также было обнаружено, что повышенные в МНПК от пациентов с CAEBV.23,24 Мы обнаружили, что оба Th1 (ФНО-α, и IFN-γ) и Th2 (IL-6, IL-10) цитокинов были значительно повышены в сыворотке пациентов с В-клеточной CAEBV сравнению с контрольной группой. Эта находка свидетельствует о "неуравновешенной цитокинового профиля", которые были сообщены ранее в этих patients.24 Повышенные уровни каждого из этих цитокинов сообщалось в сыворотке крови больных гемофагоцитоза, который является общим в болезни CAEBV. Примерно 33% наши пациенты имели низкие цифры NK-клеток. В исследовании 81 пациентов с CAEBV в Японии, ни одна не была сообщается, цифры низкие НК-клеток, и 19% (15/81) имели повышенные НК-клеточной numbers.5 одного пациента в нашем исследовании (пациент 16) сократили НК -клетка активность, несмотря на нормальное количество NK-клеток. Снижение активности NK-клеток, как сообщается в 8 из 9 больных с CAEBV от Japan25 и у 2 пациентов из Canada.10 Большинство азиатов или коренные американцы поступили с CAEBV иметь ВЭБ участием Т-клеток или NK клеток. В обзоре пациентов с CAEBV в Японии, 54% пациентов имели ВЭБ в Т-клетках, 39% в натуральных киллеров, 4% в Т и NK клеток, и 3% в B cells.5 В наших пациентов, в которых ткань была доступна , 73% из них ВЭБ в В-клетках и 20% в Т-клетках в тканях. Четыре из 11 пациентов с EBV в В-клетках было заметным Т-клеток проникает в их тканях и в некоторых случаях Т-клетки были клональной. Аналогичный клональный расширение Т-клеток в ответ на ВЭБ-инфицированных В-клеток, как сообщается в инфекционное mononucleosis.26 Кимура и др al2,5 показали, что Т-клетки CAEBV имеет худший прогноз, чем НК-клеток CAEBV. Вероятность выживания в течение 5 лет после начала заболевания составил 0,59 для пациентов с Т-клеточной CAEBV и 0,87 для тех, с NK-клеток CAEBV. В нашем исследовании, в течение 5 лет после начала заболевания, 66% пациентов с Т-клеточной CAEBV были живы и 73% из тех, с B-клеточной CAEBV были живы. В целом, однако, 66% пациентов с Т-клеточной CAEBV умер и 64% из тех, с B-клеточной CAEBV умер. У пациентов с CAEBV получил несколько терапии до ГСК, в том числе противовирусных препаратов (ацикловир и валацикловира). Ацикловир действует путем подавления вирусной ДНК-полимеразы, которая выражается во EBV литических, но выражение не скрытая ген. Хотя были отдельные сообщения, что ацикловир может иметь активность в некоторых случаях, 7 наблюдение, что ВЭБ-инфицированных клеток от пациентов с CAEBV иметь тип 2 или 3 латентный рисунок без литического генов expression11,23,27 согласуется с отсутствием реакции к противовирусной терапии, что мы и большинство других наблюдается. Точно так же, хотя отдельные сообщения свидетельствуют о том, что CAEBV может ответить на иммуномодулирующих агентов (например, IFN-α, 28 Ил-229), мы и другие нашли эти средства неэффективны. Иммуносупрессивные агенты (например, кортикостероиды, циклоспорин) были эффективны в лечении EBV-ассоциированных гемофагоцитоза, 30, которые был замечен в 32% пациентов, и было сообщено в 24% пациентов в Japan5; Тем не менее, эти агенты не приводит к длительной ремиссии в наших пациентов. Ритуксимаб был эффективным в некоторых случаях Х-хромосомой болезни лимфопролиферативных и временно эффективным в нескольких пациентов с В-клеточным CAEBV; Однако, в большинстве наших пациентов EBV была обнаружена в клетках CD20 + и CD20- и B на начальных поражений, и после лечения ритуксимабом нескольких пациентов имели повреждений, которые были EBV-инфицированных исключительно в В-клеток CD20-. Цитотоксическая химиотерапия была эффективна для лечения В-клеточных лимфом у пациентов без CAEBV; Тем не менее, комбинация химиотерапии (в том числе EPOCH [этопозид, винкристин, преднизон, циклофосфамид, доксорубицин и с ритуксимабом]), бортезомибом, и комбинации бортезомибом и ганцикловир, были неэффективны в наших пациентов (таблица 5). Передача аутологичных EBV-специфические ЦТЛ или HLA-идентичных EBV-специфических Т-клеток из HLA-идентичного родного брата были использованы для лечения CAEBV. Переходный снижение ДНК EBV в крови у пациента с CAEBV сообщалось с EBV-специфического CTLs.31 У пациентов с более мягким видом EBV-ассоциированных заболеваний, определяется как ≥ 6 месяцев симптомов (обычно лихорадка и усталость) и либо повышенный ДНК EBV в крови, бесплатно ДНК EBV в сыворотке / спинномозговая жидкость, или EBV VCA титр антител> 1: 640, аутологичных EBV-специфических Т-клеток привела к улучшению symptoms.32 Однако эти пациенты имели более легкие формы болезни, чем с CAEBV и не было доказанным биопсией доказательства ткани инфильтрации с EBV-позитивных лимфоцитов. Четверо пациентов в нашем исследовании (больных 12, 14, 17 и 19) получили аутологичных EBV-специфических Т-клеток. Пациенты 12, 17, и 19 не отвечают на лечение; Пациент 14 был переходный процесс после получения 3 курса ЦТК. Все 4 пациента в конечном итоге рецидив и 3 прошли аллогенной ТГСК. Отсутствие долгосрочных интересах с настоями аутологичных EBV-специфических Т-клеток, вероятно, из-за нарушенной функции ЦТК пациента. В отличие от этого, настои вирус-специфических Т-клеток после трансплантации от доноров, которые способны контролировать EBV инфекции, как было показано, чтобы быть полезным в профилактике или лечении EBV лимфопролиферативных заболеваний после transplantation.22 В обзоре 101 реципиентов гемопоэтических стволовых клеток данного конкретного EBV CTL, либо профилактически после трансплантации высокого риска (например, трансплантации от подобранных неродственных доноров с истощением CD8 Т-клеток или трансплантации для EBV лимфомы) ни один из пациентов развился PTLD.22 В том же обзоре 11 из 13 реципиентов гемопоэтических стволовых клеток дали EBV-специфических Т-клеток для EBV PTLD или увеличением уровня ДНК EBV в крови и симптомы, в соответствии с EBV PTLD понесли длительной ремиссии. Таким образом, у пациентов с болезнью CAEBV которые, возможно, не в полной мере прижился и у кого есть умеренные или высокие уровни ДНК EBV в крови после пересадки, настои доноров, полученных ВЭБ-специфических Т-клеток может быть эффективным. Пятьдесят шесть отдельных случаев CAEBV обрабатывали аллогенной ТГСК от Japan12,14,33-47 и 1 случай из Netherlands48 были описаны в литературе (таблица 7). Сорок шесть процентов (26/57) Т-клеток были по своему происхождению, 42% (24/57) были NK клеток, 5% (3/57) были NK / T, и 7% (4/57) были неопределенного происхождения ; ни один не был В-клеток по происхождению. В отличие от этого, пациенты 8 CAEBV, перенесших ГСК в данном отчете, 5 были B-клеток CAEBV, 2 были Т-клеток, и 1 был NK-клеток. Из 57 пациентов, в литературе, 25 (44%) получили ТГСК от родственных доноров, 20 (35%) из подобранных неродственных доноров, 7 (12%) была трансплантаций пуповинной крови, 1 была проведена трансплантация аллогенной связанных с последующим несвязанной мозга Кровь, 1 прошли аутотрансплантацию последующим несвязанной пуповинной крови, и 3 были зарегистрированы только получать периферическое CD34 крови + клеток. В нашей серии, 4

Результаты (русский) 3:

Обсуждение
мы пересмотрели нашу 28-летний опыт работы с CAEBV и сообщают, что пациентов в Соединенных Штатах, несколько важных отличий от ранее сообщенных случаях в Японии и Южной и Центральной Америки. Почти все пациенты в литературе с CAEBV были азиаты из Японии, Тайваня, или Корея, или коренных американцев из Мексики, Центральной или Южной Америки2,4-6,23 В отличие от68% (13/19) пациентов в нашем исследовании были белыми или афро-американцев. В крупнейших обзор у пациентов с CAEBV, которая включает в себя 82 пациентов из Японии, в болезнь начала 11 годы5, в то время как средний возраст на презентации в нашем исследовании было 19 лет. Кимура Ёсино et al5 сообщила о том, что старшего возраста (> 8 лет) на заболевание связано с плохой прогноз для выживания.Признаки и симптомы для CAEBV в Японии и в Соединенных Штатах Америки, которые аналогичны, хотя произошло отеку, CNS болезней, и периферийные невропатии более распространены в США пациентов, в то время как герпес, укусами комаров (a поиск обычно связана с NK cell CAEBV) были более часто в Японии.