New steroidal 17β-carboxy derivativ

New steroidal 17β-carboxy derivatives present anti-5α-reductase activity and anti-proliferative effects in a human androgen-responsive prostate cancer cell line.
Amaral C1, Varela C, Correia-da-Silva G, Tavares da Silva E, Carvalho RA, Costa SC, Cunha SC, Fernandes JO, Teixeira N, Roleira FM.
Author information
Abstract
The androgens testosterone (T) and dihydrotestosterone (DHT), besides playing an important role in prostate development and growth, are also responsible for the development and progression of benign prostate hyperplasia (BPH) and prostate cancer. Therefore, the actions of these hormones can be antagonized by preventing the irreversible conversion of T into DHT by inhibiting 5α-reductase (5α-R). This has been a useful therapeutic approach for the referred diseases and can be achieved by using 5α-reductase inhibitors (RIs). Steroidal RIs, finasteride and dutasteride, are used in clinic for BPH treatment and were also proposed for chemoprevention of prostate cancer. Nevertheless, due to the increase in bone and muscle loss, impotency and occurrence of high-grade prostate tumours, it is important to seek for other potent and specific molecules with lower side effects. In the present work, we designed and synthesized steroids with the 3-keto-Δ(4) moiety in the A-ring, as in the 5α-R substrate T, and with carboxamide, carboxyester or carboxylic acid functions at the C-17β position. The inhibitory 5α-R activity, in human prostate microsomes, as well as the anti-proliferative effects of the most potent compounds, in a human androgen-responsive prostate cancer cell line (LNCaP cells), were investigated. Our results showed that steroids 3, 4 and 5 are good RIs, which suggest that C-17β lipophylic amides favour 5α-R inhibition. Moreover, these steroids induce a decrease in cell viability of stimulated LNCaP cells, in a 5α-R dependent-manner, similarly to finasteride.
Copyright © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
KEYWORDS:
(benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate; 1,4-dithioerythritol; 5α-R; 5α-reductase; 5α-reductase inhibitors; AR; ATCC; American Type Culture Collection; BOP; BPH; BSA; Benign prostate hyperplasia; CFBS; DHT; DHT-(13)C(3); DLLME; DMSO; DTE; DTT; F; FBS; FDA; Finasteride; Food and Drug Administration; GC–MS; LDH; LNCaP cells; MSTFA; MTT; MeCN; MeOH; N-methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoroacetamide; NADPH; Prostate cancer; RIs; RPMI; RT; Roswell Park Memorial Institute; SEM; Steroidal 5α-reductase inhibitors; T; T-d(3); acetonitrile; androgen receptor; benign prostate hyperplasia; bovine serum albumin; dihydrotestosterone; dihydrotestosterone (13)C(3) solution; dimethyl sulfoxide; dispersive liquid–liquid microextraction; dithiothreitol; fetal bovine serum; finasteride; gas chromatography–mass spectrometry; human androgen-responsive prostate cancer cell line; lactate dehydrogenase; methanol; nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; pre-treated charcoal heat-inactivated fetal bovine serum; room temperature; standard error of mean; testosterone; testosterone-d(3) solution; tetrazolium salt 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium

Результаты (русский) 1:

Новые производные стероидных 17β-карбоксильную представляют деятельность анти 5α-редуктазы и анти пролиферативные эффекты в линии клеток человека андроген отзывчивым рака простаты.Амарал C1, Varela C, Коррейа da-Silva G, Таварес da Silva E, Carvalho РА, Коста SC, SC Кунья, Fernandes Джо, Тейшейра N, Roleira FM.Информация об автореАннотацияАндрогенов тестостерон (Т) и дигидротестостерон (ДГТ), Кроме того, играя важную роль в простаты развития и роста, также отвечают за развитие и прогрессирование рака простаты и доброкачественной гиперплазии простаты (BPH). Таким образом действия этих гормонов может быть омрачает, предотвращая необратимое преобразование T в DHT, подавляя 5α-редуктазы (5α-R). Это был полезный терапевтический подход для указанных заболеваний и может быть достигнуто с помощью ингибиторов 5α-редуктазы (рис). Стероидные RIs, финастерид и дутастерид, применяются в клинике для лечения ДГПЖ и были предложены для химиопрофилактики рака простаты. Тем не менее с ростом костей и потеря мышечной массы, импотенции и появления полноценного опухолей простаты, важно искать других сильнодействующих и конкретных молекул меньше побочных эффектов. В настоящей работе разработаны и синтезировать стероиды с 3-keto-Δ(4) части молекулы в A-ring, как субстрат 5α-R T, так и с карбоксамид, carboxyester или карбоновые кислоты функции на C-17β позиции. Активности ингибирующих 5α-R, в человека простаты микросом, а также анти пролиферативные эффекты наиболее мощными соединениями в линии клеток человека андроген отзывчивым рака простаты (LNCaP клетки), были исследованы. Наши результаты показали, что стероиды, 3, 4 и 5 являются хороший рис, которые предполагают, что C-17β липофильными амидов в пользу 5α-R ингибирование. Кроме того эти стероиды вызывают снижение жизнеспособности клеток, стимулируется LNCaP клеток, 5α-R зависимых-способом, аналогично финастерид.Copyright © 2013 Elsevier Массон SAS. Все права защищены.КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:Гексафторофосфат фосфониевых трис (benzotriazol-1-yloxy) (диметиламино); 1,4-dithioerythritol; 5Α-R; 5α-редуктазы; Ингибиторы 5α-редуктазы; AR; ATCC; Американский тип культуры коллекции; ПБ; АДЕНОМА ПРОСТАТЫ; BSA; Доброкачественная гиперплазия предстательной железы; CFBS; DHT; DHT-(13)C(3); DLLME; ДМСО; DTE; ДТТ; F; ФБС; FDA; Финастерид; Еда и администрация снадобья; ГХ МС; ЛДГ; LNCaP клетки; MSTFA; МТТ; MeCN; Метанола; N-метил - N-(триметилсилиловые) trifluoroacetamide; НАДФН; Рак простаты; Рис; RPMI; RT; Roswell Park Мемориальный институт; SEM; Стероидные 5α-редуктазы; T; T-d(3); Ацетонитрил; андрогена; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; бычий сывороточный альбумин; дигидротестостерон; дигидротестостерон (13)C(3) раствор; диметилсульфоксида; дисперсионные микроэкстракция жидкость — жидкость; Дитиотреитол; плода bovine сыворотки; финастерид; газовой хроматографии масс-спектрометрии; линии клеток человека андроген отзывчивым рака простаты; Лактатдегидрогеназа; метанол; Никотинамидадениндинуклеотидфосфат; предварительно обработанных уголь тепло инактивированная плода бычьим сывороточным; комнатной температуре; Стандартная ошибка среднего; Тестостерон; testosterone-d(3) раствор; tetrazolium соль 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium

Результаты (русский) 3:

Новое лечение пациентов 17β-carboxy производные настоящей борьбы с-5α-активности восстанавливающие ванадат и антиоксидантной последствия в области обработки мертвую и рака простаты клеточной линии.
Амарал C1, Варела C, Correia- da-Silva G, Тавареш да Сильва E, Карвалью RA, Коста SC, Кунья SC, Фернандес JO, Тейшейра N, Roleira FM.
информация об авторе
абстрактные
в androgens тестостерона (T) и dihydrotestosterone (волосяном покрове),Помимо играет важную роль в простате развития и роста, также отвечает за развитие и продвижения простаты (ВРН) и рака простаты. Таким образом, действия этих гормонов может быть раздражает путем предотвращения необратимого преобразования T, в волосяном покрове, препятствуя 5α-восстанавливающие ванадат 5α-R).Это было весьма полезным терапевтического подхода для указанных заболеваний и может быть достигнуто при использовании 5α-восстанавливающие ванадат ингибиторы (RIS). Рис лечение пациентов, что позволяет обеспечивать эксклюзивные и dutasteride, используются в клинике для ВРН и также предложил для chemoprevention рака предстательной железы. Тем не менее, из-за увеличения костей и мышц потери, связанные с менопаузой и возникновения high-grade простаты опухоли,Важно искать в других сильнодействующих и конкретных молекулы с нижней стороны последствий. В настоящей работе, мы разработали и обобщены стероидов с 3-страницах приводится поэтический перевод песни-Δ(4) moiety в кольцо, как в 5α-R подложке T, и с carboxamide, carboxyester или принять функции на C-17β положение. Период запрета 5α-R, в области простаты отдел биофизики мембран НИИ биологии Харьковского университета,А также в борьбе с антиоксидантной последствия наиболее мощных соединений, а в гиперпролактинемия (пролактиномы и рака простаты клеточной линии (LNCaP ячеек), были расследованы. Наши результаты свидетельствуют о том, что стероиды 3, 4 и 5 хорошие RIS, свидетельствуют о том, что C-17β lipophylic амиды пользу 5α-R запрет на подачу топлива. Кроме того, эти стероиды вызывают уменьшение в ячейке жизнеспособности стимулировала LNCaP ячеек,В 5α-R зависит. Таким образом, так же, что позволяет обеспечивать эксклюзивные.
© 2013 года IV . Альтернативы ОММ Массон SAS. Все права защищены.
ключевые слова:
(benzotriazol-1-yloxy)трис(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate; - 1,4 -dithioerythritol; 5α-R; 5α-восстанавливающие ванадат; 5α-восстанавливающие ванадат ингибиторы коррозии; AR; ATCC; американского типа культуры сбора данных; ПБ; ВРН; ППТ; простаты; CFBS; волосяном покрове; волосяном покрове 13)c(3); DLLME; DMSO; оконечное оборудование передачи данных;DTT; F; FBS; FDA; что позволяет обеспечивать эксклюзивные; Администрации по контролю за продуктами питания и лекарствами; GC-MS; Южная Африка; LNCaP ячеек; MSTFA; МТТ; MeCN; MeOH; N-метил-N- (trimethylsilyl)trifluoroacetamide; NADPH; рака простаты; RIS; RPMI; RT; платного телевидения мемориальный парк института; SEM; лечение пациентов 5α-восстанавливающие ванадат ингибиторы коррозии; T; T-D(3); Ацетонитрил; гиперпролактинемия (пролактиномы; приемника простаты; говядину иммуно сыворотки; dihydrotestosterone;Dihydrotestosterone 13)c(3) решение; ДМЭ sulfoxide; дисперсивного жидкость-жидкость microextraction; dithiothreitol плода; сыворотки крупного рогатого скота; что позволяет обеспечивать эксклюзивные; газовая хроматография, масс-спектрометрии; гиперпролактинемия (пролактиномы и рака простаты клеточной линии; врожденных пороков способствует лактата; метанол; nicotinamide НАДФ никотинамидадениндинуклеотидфосфат; предварительно обработанные темно-тепло-недействующих говядины плода сыворотки; комнатной температуры;Ошибка означает; гормоны, гормоны-d(3) решение; tetrazolium соли 3- (4,5 -dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazolium