Development of poly(butylene succin

Development of poly(butylene succinate) microspheres for delivery of levodopa in the treatment of Parkinson’s disease.
Abstract: Parkinson’s is a major neurodegenerative disorder that occurs due to loss of dopaminergic neurons in basal ganglia. Conventional therapy includes surgery that involves lot of risk and administration of levodopa which is accompanied by poor bioavailability, short half-life, and side effects. In the present study, poly(butylene succinate) (PBSu) microspheresbased
drug delivery system to improve the bioavailability of the drug levodopa was evaluated for the first time. Biodegradable porous and smooth PBSu microspheres were prepared by double emulsion solvent evaporation technique (W/O/W) and the effect of solvent and surfactant was studied. The maximum encapsulation efficiency achieved was 53.93% and 62.28% for porous and smooth microspheres, respectively. In vitro drug release was studied in phosphate buffered saline
and simulated CSF buffer of pH 7.4. Initially a burst effect followed by sustained release of drug was obtained for about 32 h and 159 h for porous and smooth microspheres, respectively.
The release rate was higher in simulated CSF when compared with PBS, due to higher concentration of sodium ions and cations in simulated CSF. VC 2013 Wiley Periodicals, Inc. J Biomed Mater Res Part B: Appl Biomater 101B: 840–847, 2013.
INTRODUCTION
More than a million people are suffering from neurodegenerative disorders, and Parkinson’s disease is one of the major progressive neurodegenerative disorder that occurs due to degeneration of neurons in substantia nigra.1 This results in deficiency of neurotransmitter dopamine (DA) which controls and co-ordinates the motor activities resulting in the imbalance between dopaminergic and cholinergic system leading to motor defects.1 Levodopa (L-dopa), a metabolic precursor of DA is a universal anti-Parkinson’s drug, which crosses the blood–brain barrier (BBB) by a specific facilitated process mediated by aromatic amino acid carrier.
L-dopa has very short half-life (50 min) and it possesses a Tmax of 1.4 h, since more than 95% of orally taken L-dopa is rapidly decarboxylated to DA in the lumen of GIT, only 1–2% of the drug enters the central nervous system (CNS).2 Therefore, large doses of L-dopa are required to raise the DA levels in brain. However, large doses of L-dopa stimulate alpha-adrenergic receptors in blood vessels causing vasoconstriction and hypertension.3 For this reason, Carbidopa, a peripheral Dopa Decarboxylase inhibitor has been co-administered with L-dopa to reduce the dosage frequency by decreasing peripheral decarboxylation of L-dopa. However, the use of Carbidopa is ineffective in controlling dyskinesia and motor fluctuations.2
BBB is the most important barrier involved in the regulation of drug molecules accessing the brain.4 Structural characteristics of brain capillaries such as presence of tight junctions between endothelial cells, absence of fenestration and very low pinocytosis contribute to tight regulation of molecular transport across the BBB.5 Various factors affecting drug transport across BBB are size, molecular weight of the drug, flexibility, lipophilicity, surface charge (zeta potential), clearance rate, and concentration gradient of drug/polymer.6 Several new approaches have been developed in an attempt to deliver drug across BBB. Microspheres implanted directly into the brain reduced systemic toxicity and maintained therapeutic level of drug concentration in specific region. L-dopa can be potentially loaded in a carrier for delivering it into the brain so that repeated high doses and side effects may be minimized. Mostly, small lipophilic molecules easily pass through capillaries, whereas charge bearing, large or hydrophilic molecules require gated channels or receptor to facilitate passage through BBB.8 Polysorbate 80/LDL, transferrin receptor-binding antibody, melanotransferrin, and lactoferrin have shown capability to

MATERIALS AND METHODS
Materials
PBSu, L-dopa, poly (vinyl alcohol), transferrin, and 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate (CHAPS) were purchased from Sigma-Aldrich, India. Cetyl trimethyl ammonium bromide was purchased from S.D. Fine Chemicals, India, N-ethyl-N0-(ethyl amino propyl), N0-ethyl
carbodiimide hydrochloride (EDC), and solvents such as dichloromethane and chloroform were purchased from Merck, India.
Preparation of PBSu microspheres
Microspheres of PBSu were prepared by double emulsion solvent evaporation technique (W/O/W). 0.5% (w/v) of PBSu solution was prepared using dichloromethane or chloroform as solvent. The effect of solvent and surfactant on the morphology of the PBSu microspheres was investigated.
For preparation of drug-loaded microspheres, 2 mL of L-dopa solution (0.5, 1 , 1.5, and 2 mg/mL) was added into 10 mL of the polymer solution under vigorous magnetic stirring. This primary emulsion (W/O) was further added into 300 mL of aqueous medium containing 1% surfactant. The anionic surfactant sodium dodecyl sulfate (SDS), cationic surfactant cetyl trimethylammonium bromide (CTAB), zwitter ionic surfactant CHAPS and the non-ionic surfactant poly(vinyl alcohol) (PVA) were chosen for the study. The secondary emulsion obtained was stirred using a high torque mechanical stirrer until the solvent was completely evaporated. Microspheres were collected by centrifugation at 10,000 rpm for 10 min and air-dried. The drug concentration in the supernatant was measured by a UVvisible spectrophotometer (Lambda 25, Perkin Elmer, USA) to determine the unencapsulated drug. The absorbance values were converted to drug concentration using a standard
curve. The percentage encapsulation was calculated using the formula:

Результаты (русский) 1:

Разработка поли (бутилен сукцината) микросферы для доставки леводопы в лечении болезни Паркинсона.Аннотация: Паркинсона является крупным нейродегенеративных расстройств, которая возникает из-за потери дофаминергических нейронов в базальных ганглиев. Обычные терапия включает в себя операции, которая включает много риска и администрации леводопы, которое сопровождается бедных биодоступность, короткий период полураспада и побочные эффекты. В настоящем исследовании, microspheresbased poly(butylene succinate) (PBSu)система доставки наркотиков для улучшения биодоступность препарата леводопы оценивалась в первый раз. Биоразлагаемые пористых и гладкой PBSu микросферы были подготовлены испарения растворителя методом двойной эмульсии (w/o / W) и было изучено влияние поверхностно-активных веществ и растворителей. Максимальная герметизация эффективность достигнута был 53.93% и 62.28% для пористых и гладкой микросферы, соответственно. In vitro препарат релиз был изучен в фосфатный буфери смоделированные ФГО буфер рН 7,4. Первоначально всплеск эффект, после чего устойчивый выпуска препарата было получено около 32 h и 159 h для пористых и гладкой микросферы, соответственно.Релиз показатель был выше в имитируемых спинномозговой жидкости по сравнению с PBS, из-за высокой концентрации ионов натрия и катионов в имитируемых CSF. VC 2013 Уили периодических изданий, Inc. J Биомед Mater Res часть B: Appl Biomater 101B: 840 – 847, 2013.ВВЕДЕНИЕБолее миллиона человек страдают от нейродегенеративных расстройств, и болезнь Паркинсона является одним из крупных прогрессивных нейродегенеративных расстройств, которая возникает из-за дегенерации нейронов в substantia nigra.1, это приводит к дефицит нейротрансмиттеров допамина (DA) который контролирует и координирует деятельность мотор результате дисбаланс между дофаминергической и холинергических системы, ведущих к мотор defects.1 леводопы (л-дофа) , метаболические прекурсор да это универсальный анти Паркинсона препарат, который пересекает крови – гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) конкретного процесса способствовали опосредовано ароматические аминокислоты перевозчика.L-допы имеет очень короткий период полураспада (50 мин) и обладает Tmax 1.4 h, поскольку более чем на 95% устно приняты l-допы стремительно декарбоксилировали Да в просвете GIT, только 1 – 2% препарата входит центральной нервной системы (ЦНС).2 таким образом, для повышения уровня да в мозге требуются большие дозы l-допы. Однако большие дозы l-допы стимулируют рецепторы alpha-adrenergic в кровеносные сосуды, вызывая сужение сосудов и гипертонию по этой причине, карбидопы, ингибитор периферийных Декарбоксилаза допы был совместно управляемых с l-допы уменьшить частоту дозировка, уменьшив периферийных декарбоксилирования l-допы. Однако использование карбидопы неэффективными в борьбе с дискинезии и мотор fluctuations.2BBB является наиболее важным барьером, участвует в регуляции молекул наркотиков, доступ к brain.4 структурные особенности капилляров мозга, такие, как присутствие плотные соединения между эндотелиальных клеток, отсутствие порозность и очень низкой Пиноцитоз, способствовать туго регулирования молекулярных перевозок через BBB.5 различные факторы, влияющие на перевозки наркотиков через BBB размер, молекулярный вес препарата , гибкость, липофильностью, поверхности заряда (Зета потенциальных), темпы разминирования и градиент концентрации drug/polymer.6 в попытке доставки наркотиков через BBB были разработаны несколько новых подходов. Микросферы имплантированных непосредственно в мозг снижение системной токсичности и терапевтический уровень концентрации наркотиков в конкретном регионе. L-допы потенциально загружаться в перевозчику для доставки его в мозг, чтобы повторять высоких доз и побочные эффекты могут быть сведены к минимуму. Главным образом, небольшие липофильных молекул легко пройти через капилляры, тогда как зарядить подшипника, большие или гидрофильные молекулы требуют закрытых каналов или рецептор для облегчения прохода через BBB.8 Полисорбат 80/ЛПНП, трансферриновых рецепторов привязки антител, melanotransferrin, и лактоферрин показали возможностьМАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫМатериалыPBSu, l-допа, поли (виниловый спирт), трансферрин и 3-[(3-cholamidopropyl) dimethylammonio] -1-propanesulfonate (CHAPS) были приобретены от Sigma-Aldrich, Индия. Бромид аммония триметил цетиловый был приобретен у с.д. тонкой химии, Индия, N-этил - N0-(этиловый амино пропил), N0-этилcarbodiimide hydrochloride (EDC), and solvents such as dichloromethane and chloroform were purchased from Merck, India.Preparation of PBSu microspheresMicrospheres of PBSu were prepared by double emulsion solvent evaporation technique (W/O/W). 0.5% (w/v) of PBSu solution was prepared using dichloromethane or chloroform as solvent. The effect of solvent and surfactant on the morphology of the PBSu microspheres was investigated.For preparation of drug-loaded microspheres, 2 mL of L-dopa solution (0.5, 1 , 1.5, and 2 mg/mL) was added into 10 mL of the polymer solution under vigorous magnetic stirring. This primary emulsion (W/O) was further added into 300 mL of aqueous medium containing 1% surfactant. The anionic surfactant sodium dodecyl sulfate (SDS), cationic surfactant cetyl trimethylammonium bromide (CTAB), zwitter ionic surfactant CHAPS and the non-ionic surfactant poly(vinyl alcohol) (PVA) were chosen for the study. The secondary emulsion obtained was stirred using a high torque mechanical stirrer until the solvent was completely evaporated. Microspheres were collected by centrifugation at 10,000 rpm for 10 min and air-dried. The drug concentration in the supernatant was measured by a UVvisible spectrophotometer (Lambda 25, Perkin Elmer, USA) to determine the unencapsulated drug. The absorbance values were converted to drug concentration using a standardcurve. The percentage encapsulation was calculated using the formula:

Результаты (русский) 2:

Развитие поли (бутилен сукцината) микросфер для доставки леводопы в лечении болезни Паркинсона.
Резюме: болезнь Паркинсона является одним из основных нейродегенеративное расстройство, которое происходит из-за потери дофаминергических нейронов в базальных ганглиев. Обычные терапия включает в себя операцию, которая включает много риска и управления леводопы, которая сопровождается плохой биодоступности, короткого периода полувыведения и побочных эффектов. В настоящем исследовании, поли (бутилен сукцинат) (PBSu) microspheresbased
системы доставки лекарственного средства для улучшения биодоступность леводопы лекарственного средства оценивают в первый раз. Биоразлагаемые пористые и гладкие PBSu микросферы изготавливались с помощью двойной эмульсии растворителей техники испарения (W / O / W), а также влияние растворителя и поверхностно-активного вещества было изучено. Максимальная эффективность достигается инкапсуляции был 53.93% 62.28% и для пористых и гладких микросфер, соответственно. В пробирке высвобождения лекарственного средства изучали на фосфатно-солевом буфере
и моделирование CSF буфер рН 7,4. Первоначально эффект взрывного высвобождения с последующим пролонгированным высвобождением лекарственного средства получали около 32 ч и 159 ч для пористых и гладких микросфер, соответственно.
Скорость высвобождения был выше в моделируемой CSF по сравнению с PBS, из-за высокой концентрации ионов натрия и катионов в имитация КСФ. VC 2013 Wiley Журналы, Inc. J Биомед-матер Res Часть B: Appl Biomater 101B: 840-847, 2013
ВВЕДЕНИЕ
более миллиона человек страдают от нейродегенеративных расстройств и болезни Паркинсона является одним из основных прогрессивного нейродегенеративного расстройства которые возникли вследствие чтобы дегенерацией нейронов в субстанции nigra.1 Это приводит к дефициту дофамина (нейромедиатора DA), которая контролирует и координирует деятельность моторные в результате дисбаланса между дофаминергической и холинергической системы, ведущие к двигателя defects.1 леводопа (L-допа), метаболический предшественник DA является препарат универсальным против болезни Паркинсона, которая пересекает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) по определенной облегченного процесса, опосредованного перевозчика ароматических аминокислот.
L-допа имеет очень короткий период полураспада (50 мин) и его обладает Tmax 1,4 ч, так как более 95% перорально принятого L-допа быстро декарбоксилируется DA в просвете ЖКТ, лишь 1-2% препарата попадает в центральную нервную систему (ЦНС) .2 Таким образом, большая дозы L-допа требуется поднять уровень дофамина в головном мозге. Однако большие дозы L-допа стимулирует альфа-адренорецепторы в сосудах вызывают сужение сосудов и hypertension.3 По этой причине, карбидопа, периферийное ингибитор дофадекарбоксилаза была совместном введении с леводопой, чтобы уменьшить частоту дозировки при уменьшении периферического декарбоксилирование L-допа. Однако использование карбидопы неэффективен в контроле дискинезии и двигатель fluctuations.2
ВВВ является наиболее важным барьером участвует в регуляции молекул лекарства доступа к brain.4 структурных характеристик капилляров головного мозга, таких как наличие плотных контактов между эндотелиальными клетками, отсутствие из оконных и очень низкой пиноцитоза способствуют плотной регулирования молекулярной транспорта через BBB.5 различных факторов, влияющих транспорта лекарства через ВВВ размер, молекулярная масса препарата, гибкость, липофильности, поверхностный заряд (дзета-потенциал), клиренс, а концентрация градиент препарат / polymer.6 Несколько новых подходов были разработаны в попытке доставки лекарства через ВВВ. Микросферы имплантированные непосредственно в мозг уменьшается системную токсичность и поддерживается терапевтический уровень концентрации препарата в конкретном регионе. Леводопа может быть потенциально загружен в носитель для доставки его в головном мозге, так что повторные высокие дозы и побочные эффекты могут быть сведены к минимуму. Главным образом, небольшие липофильные молекулы легко проходить через капилляры, в то время как заряд подшипник, большие или гидрофильные молекулы требуют закрытого канала или рецептор для облегчения прохода через BBB.8 полисорбат 80 / ЛПНП, рецептор трансферрина связывания антител, melanotransferrin и лактоферрин показали возможность МАТЕРИАЛОВ И МЕТОДЫ Материалы PBSu, Леводопа, поли (виниловый спирт), трансферрина и 3 - [(3-холамидопропил) диметиламмонио] -1-пропансульфонат (CHAPS) были приобретены у Sigma-Aldrich, Индии. Бромид аммония цетиловый триметил был приобретен у SD Fine Chemicals, Индия, N-этил-n0- (этиламино пропил), N0-этил карбодиимида (EDC), и растворители, такие как дихлорметан и хлороформ были закуплены у Merck, Индии. Приготовление PBSu микросферы Микросферы PBSu получали двойной эмульсии растворителей техники испарения (W / O / W). 0,5% (вес / объем) раствора PBSu получали с использованием дихлорметан или хлороформ в качестве растворителя. Исследовано влияние растворителя и поверхностно-активного вещества на морфологию микросфер PBSu. Для получения микросфер с наркотиками загружен, 2 мл L-допа раствора (0,5, 1, 1,5 и 2 мг / мл) добавляли в 10 мл полимерный раствор при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке. Это первичную эмульсию (В / М) дополнительно добавляли в 300 мл водной среды, содержащей 1% поверхностно-активного вещества. Сульфат натрия анионного поверхностно-активного додецил (SDS), катионное поверхностно-активное цетиловый триметиламмони (СТАВ), цвиттер CHAPS активное вещество и неионное поверхностно-активное поли (виниловый спирт) (ПВС) были выбраны для исследования. Вторичный Полученную эмульсию перемешивали с помощью высокий крутящий момент механической мешалки до тех пор, пока растворитель полностью выпаривали. Микросферы собирали центрифугированием при 10000 оборотов в минуту в течение 10 мин и сушат на воздухе. Концентрацию лекарственного средства в супернатанте измеряли с помощью спектрофотометра UVvisible (лямбда 25, Perkin Elmer, США), чтобы определить разинкапсулировать препарат. Величины поглощения были преобразованы в концентрации лекарственного средства с помощью стандартного кривую. Процент инкапсуляции была рассчитана по формуле:

Результаты (русский) 3:

развитие поли (бутилен succinate) в виде частиц сферической формы для доставки levodopa для лечения болезни паркинсона.
резюме: болезнь паркинсона является крупным нейродегенеративных расстройство, которое происходит по причине потери dopaminergic нейронов в базальные ганглии.традиционная терапия включает в себя операции, которая включает в себя много рисков и управления levodopa, которая сопровождается бедных биологической доступности,короткий период полураспада, и побочные эффекты.в настоящем исследовании, поли (бутилен succinate) (pbsu) microspheresbased
доставки лекарства для улучшения биологической levodopa наркотиков была проведена впервые.биоразлагаемые пористыми и гладкой pbsu в виде частиц сферической формы были подготовлены два эмульсия испарение растворителя технику (w / o / вт) и последствия растворителей и поверхностно - активные вещества был изучен.максимальная эффективность достигается инкапсуляции 53.93% и 62.28% пористыми и гладко в виде частиц сферической формы, соответственно.в харькове наркотиков освобождение учился в натрий - фосфатный буфер
и искусственной рсу буфера рн 7.4.сначала взрыв в силу, а затем пролонгированному наркотиков было получено около 32 h и 159 ч пористыми и гладко в виде частиц сферической формы, соответственно.
освобождение возросла в искусственной рсу, по сравнению с пб, из - за высокой концентрации ионы натрия и катионов в искусственной рсу.вк - 2013 Wiley периодических изданий, Inc. J BioMed метр виэ часть B: Appl biomater 101b: 840 - 847 2013 г.
введение
более миллиона людей страдают от нейродегенеративных заболеваний,и болезнь паркинсона является одним из основных прогрессивного нейродегенеративных расстройства, которое происходит из - за дегенерация нейронов в substantia чёрная 1. в результате этого дефицита нейромедиатор дофамин (ко), который контролирует и координирует деятельность в результате автомобильной дисбаланс между dopaminergic и cholinergic системы, целью механических дефектов. levodopa (леводопа),метаболическое прекурсора да является всеобщей борьбы с болезнью паркинсона наркотиков, которая пересекает кровь, мозг барьера (ввв) на основе конкретных облегчает процесс при посредничестве ароматических аминокислот перевозчика.
леводопа очень короткий период полураспада (50 мин) и обладает Tmax 1,4 H, поскольку более 95% в устной форме, принятых леводопа - быстро decarboxylated - в люмен из ",только 1 - 2% от наркотиков поступает в центральную нервную систему (цнс) 2. таким образом, большие дозы леводопа обязаны поднять да уровнях в мозг.вместе с тем, большие дозы леводопа стимулировать адренергических рецепторов в кровеносные сосуды, вызывая альфа сужения кровеносных сосудов и гипертония 3. по этой причине carbidopa,побочный dopa decarboxylase ингибитор была совместно управляемых с леводопа снизить дозу частоты, снизив периферийных декарбоксилирование из леводопа.однако использование carbidopa является неэффективным в борьбе с дискинезия и механических колебаний. 2
ввв является наиболее важным препятствием, участвующих в регулировании молекул лекарственных препаратов к мозгу.4 структурных характеристик, таких, как мозг капилляры присутствие крепко соединения между эндотелиальных клеток, отсутствие fenestration и очень низким пиноцитоз способствовать жесткие правила молекулярной перевозок через ввв. 5 различных факторов, влияющих на наркотики перевозок через ввв размер, молекулярный вес наркотика, гибкость, липофильностью, поверхность обвинения (зета потенциальных),раскрываемость, и градиент концентрации наркомании / полимер. 6 несколько разрабатываются новые подходы, в попытке доставить наркотики через ввв.в виде частиц сферической формы, имплантированный прямо в мозг сокращение системная токсичность и сохранить терапевтических области концентрации в конкретном регионе.леводопа потенциально может быть погружен в перевозчик поставлять его в мозг так, что неоднократные высоких дозах и побочные эффекты могут быть сведены к минимуму.в основном, малых липофильных молекулы легко проходит через капилляры, в то время как заряд с, крупные или гидрофильной молекулы требуют закрытых каналов или рецептор, чтобы облегчить проход ввв. 8 полисорбат 80 / лнп, трансферрины - связующая антител,melanotransferrin, лактоферрин показали способность



pbsu материалов, материалов и методов, леводопа, поли (этенол), трансферрины, и 3 - [(3-cholamidopropyl) dimethylammonio] - 1-propanesulfonate (главы) были приобретены Sigma - Aldrich, индия.цетиловый trimethyl бромид аммония был приобретен у S.D. химикатов, индия, n-ethyl-n0 - (этил - амино пропил), нет этиловый
карбодиимиды гидрохлорид (EDC) и растворители, таких как дихлорметан и метилхлороформа, были приобретены у Merck, индия.

в виде частиц сферической формы в виде частиц сферической формы подготовки pbsu из pbsu были подготовлены два эмульсия испарение растворителя технику (w / o / вт).0,5% w / V) pbsu решения был подготовлен с использованием дихлорметан или метилхлороформа, как растворитель.