AbstractCogent evidence highlights

Abstract
Cogent evidence highlights a key role of neurosteroids and androgens in schizophrenia. We recently reported that inhibition of steroid 5α-reductase (5αR), the rate-limiting enzyme in neurosteroid synthesis and androgen metabolism, elicits antipsychotic-like effects in humans and animal models, without inducing extrapyramidal side effects. To elucidate the anatomical substrates mediating these effects, we investigated the contribution of peripheral and neural structures to the behavioral effects of the 5αR inhibitor finasteride (FIN) on the prepulse inhibition (PPI) of the acoustic startle reflex (ASR), a rat paradigm that dependably simulates the sensorimotor gating impairments observed in schizophrenia and other neuropsychiatric disorders. The potential effect of drug-induced ASR modifications on PPI was excluded by measuring this index both as percent (%PPI) and absolute values (ΔPPI). In both orchidectomized and sham-operated rats, FIN prevented the %PPI deficits induced by the dopamine (DA) receptor agonists apomorphine (APO, 0.25mg/kg, SC) and d-amphetamine (AMPH, 2.5mg/kg, SC), although the latter effect was not corroborated by ΔPPI analysis. Conversely, APO-induced PPI deficits were countered by FIN infusions in the brain ventricles (10μg/1μl) and in the nucleus accumbens (NAc) shell and core (0.5μg/0.5μl/side). No significant PPI-ameliorating effect was observed following FIN injections in other brain regions, including dorsal caudate, basolateral amygdala, ventral hippocampus and medial prefrontal cortex, although a statistical trend was observed for the latter region. The efflux of DA in NAc was increased by systemic, but not intracerebral FIN administration. Taken together, these findings suggest that the role of 5αR in gating regulation is based on post-synaptic mechanisms in the NAc, and is not directly related to alterations in DA efflux in this region.
Copyright © 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Результаты (русский) 1:

АннотацияCogent evidence highlights a key role of neurosteroids and androgens in schizophrenia. We recently reported that inhibition of steroid 5α-reductase (5αR), the rate-limiting enzyme in neurosteroid synthesis and androgen metabolism, elicits antipsychotic-like effects in humans and animal models, without inducing extrapyramidal side effects. To elucidate the anatomical substrates mediating these effects, we investigated the contribution of peripheral and neural structures to the behavioral effects of the 5αR inhibitor finasteride (FIN) on the prepulse inhibition (PPI) of the acoustic startle reflex (ASR), a rat paradigm that dependably simulates the sensorimotor gating impairments observed in schizophrenia and other neuropsychiatric disorders. The potential effect of drug-induced ASR modifications on PPI was excluded by measuring this index both as percent (%PPI) and absolute values (ΔPPI). In both orchidectomized and sham-operated rats, FIN prevented the %PPI deficits induced by the dopamine (DA) receptor agonists apomorphine (APO, 0.25mg/kg, SC) and d-amphetamine (AMPH, 2.5mg/kg, SC), although the latter effect was not corroborated by ΔPPI analysis. Conversely, APO-induced PPI deficits were countered by FIN infusions in the brain ventricles (10μg/1μl) and in the nucleus accumbens (NAc) shell and core (0.5μg/0.5μl/side). No significant PPI-ameliorating effect was observed following FIN injections in other brain regions, including dorsal caudate, basolateral amygdala, ventral hippocampus and medial prefrontal cortex, although a statistical trend was observed for the latter region. The efflux of DA in NAc was increased by systemic, but not intracerebral FIN administration. Taken together, these findings suggest that the role of 5αR in gating regulation is based on post-synaptic mechanisms in the NAc, and is not directly related to alterations in DA efflux in this region.Copyright © 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Результаты (русский) 2:

Аннотация
убедительное доказательство подчеркивает ключевую роль нейростероидов и андрогены при шизофрении. Мы недавно сообщили, что ингибирование стероидной 5 -редуктазы (5αR), то ограничение скорости фермента в синтезе нейростероидов и метаболизма андрогенов, вызывает антипсихотические-подобных эффектов в организме человека и животных моделях, не вызывая экстрапирамидные побочные эффекты. Для выяснения анатомических субстратов посредником эти эффекты, мы исследовали вклад периферических и нервных структур поведенческих эффектов ингибитора 5αR финастерид (FIN) на предымпульсной торможения (PPI) акустического рефлекса вздрагивания (ASR), крыса парадигмы, что надежно имитирует сенсомоторной стробирования нарушения, наблюдаемые при шизофрении и других нервно-психических расстройств. Потенциальный эффект от наркотиков индуцированных изменений ASR на ИЦП был исключен путем измерения этого показателя как в процентах (%) и PPI абсолютных значений (ΔPPI). В обоих orchidectomized и ложнооперированных крыс, FIN предотвратить дефицит PPI%, вызванные дофамина (DA), рецептор агонистов апоморфин (APO, 0,25 мг / кг, SC) и г-амфетамин (AMPH, 2,5 мг / кг, SC), хотя последний эффект не был подтвержден анализом ΔPPI. Наоборот, АПО-индуцированные дефициты PPI были противопоставлены FIN вливаний в желудочки головного мозга (10 мкг / 1 мкл) и в прилежащем ядре (NAC) отделку (0,5 мкг / 0,5 мкл / сторона). Никаких существенных ИПП ослабления эффекта не наблюдалось после инъекции FIN в других регионах головного мозга, включая спинной хвостатого, базолатеральную миндалины, гиппокампа и вентрального медиальной префронтальной коры головного мозга, хотя статистическая тенденция наблюдалась для последней области. Отлив из DA в NAc был увеличен системный, но не внутримозговое введение FIN. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что роль в регуляции 5αR стробирования на основе пост-синаптических механизмов в NAc, и не связанные непосредственно с изменениями в DA оттока в этом регионе.
Copyright © 2011 Elsevier Ltd. Все права защищены.

Результаты (русский) 3:

резюме
убедительные доказательства подчеркивает ключевую роль neurosteroids и андрогены при шизофрении.мы недавно сообщил, что торможение стероидных 5 α - - (5) R), ограничение в neurosteroid синтез фермента и андрогены метаболизма, вызывает антипсихотические препараты, как воздействие на организм человека и животных, не вызывая экстрапирамидная побочных эффектов.в целях выяснения анатомические подложек посредническую эти последствия, мы исследовали вклад периферийных и нервных структур поведенческий воздействия 5 α R ингибитор финастерид (FIN) на преимпульсное ингибирование (PPI) акустические испугали рефлекс (ASR),крыса парадигму, которая имитирует sensorimotor gating надежного поддержания шизофрении и других расстройств отмечено в нервно - психического расстройства.потенциальные последствия изменений по ицп исключается медикаментозная ASR путем измерения этот показатель в процентах (% PPI) и абсолютной ценности (Δ PPI).в обоих orchidectomized и фиктивных действовали крыс,плавник мешает% дефицита, вызванного ицп допамина (ко) - агонистов апоморфин (апо, 0.25mg/kg, SC) и d-amphetamine (amph, 2.5mg/kg, SC), хотя этот эффект не подкреплены Δ ицп анализа.с другой стороны, апо искусственного дефицита противопоставить FIN настойки ицп в мозге желудочков (10 мкг / 1 (l) и в ядре accumbens (сас) корпуса и основной (0,5 мг / 0,5 мкм л / стороны).никаких существенных ицп позитивное воздействие было отмечено после FIN инъекции в другие области мозга, в том числе дорсальное хвостатое, basolateral мозжечковая миндалина, брюшной гиппокамп и медиальной префронтальной коры, хотя статистические тенденции было отмечено на последнем регионе.вывод продуктов метаболизма да в нак было увеличено на системные, а не внутримозговые FIN администрации.взятые вместе,эти выводы свидетельствуют о том, что роль 5 α R в gating правила основаны на должность синаптический механизмов в нхд и непосредственно не связаны с изменениями в да вывод продуктов метаболизма в этом регионе.
© 2011 Elsevier Ltd. все права защищены.