Author informationAbstractMyofibrob

Author information
Abstract
Myofibroblastic trans-differentiation of hepatic stellate cells (HSCs) is an essential event in the development of liver fibrogenesis. These changes involve modulation of key regulators of the genome and the proteome. Methionine adenosyltransferases (MAT) catalyze the biosynthesis of the methyl donor, S-adenosylmethionine (SAMe) from methionine. We have previously shown that two MAT genes, MAT2A and MAT2B (encoding MATα2 and MATβ proteins respectively), are required for HSC activation and loss of MAT2A transcriptional control favors its up-regulation during trans-differentiation. Hence MAT genes are intrinsically linked to the HSC machinery during activation. In the current study, we have identified for the first time, post-translational modifications in the MATα2 and MATβ proteins that stabilize them and favor human HSC trans-differentiation. Culture-activation of human HSCs induced the MATα2 and MATβ proteins. Using mass spectrometry, we identified phosphorylation sites in MATα2 and MATβ predicted to be phosphorylated by mitogen-activated protein kinase (MAPK) family members [ERK1/2, V-Raf Murine Sarcoma Viral Oncogene Homolog B1 (B-Raf), MEK]. Phosphorylation of both proteins was enhanced during HSC activation. Blocking MEK activation lowered the phosphorylation and stability of MAT proteins without influencing their mRNA levels. Silencing ERK1/2 or B-Raf lowered the phosphorylation and stability of MATβ but not MATα2. Reversal of the activated human HSC cell line, LX2 to quiescence lowered phosphorylation and destabilized MAT proteins. Mutagenesis of MATα2 and MATβ phospho-sites destabilized them and prevented HSC trans-differentiation. The data reveal that phosphorylation of MAT proteins during HSC activation stabilizes them thereby positively regulating trans-differentiation. J. Cell. Physiol. © 2014 Wiley Periodicals, Inc.
© 2014 Wiley Periodicals, Inc.

Результаты (русский) 1:

Информация об автореАннотацияMyofibroblastic транс дифференциация клеток печени севрюга (СКК) является важнейшим событием в развитии печени fibrogenesis. Эти изменения предусматривают модуляции ключевых регуляторов и генома, протеома. Adenosyltransferases метионин (мат) катализируют биосинтез донором метильных, S-adenosylmethionine (то же) из метионина. Мы ранее показали, что два мат генов, MAT2A и MAT2B (кодирование белков MATα2 и MATβ соответственно), необходимые для активации HSC и потери MAT2A транскрипционный анализ управления способствует его вверх регулирование во время транс дифференциация. Поэтому мат гены неразрывно связаны с HSC машины во время активации. В текущем исследовании мы определили в первый раз, столб-поступательные изменения в MATα2 и MATβ белки, которые стабилизируют их и в пользу человека HSC транс дифференциация. Культура активация человека СКК индуцированной MATα2 и MATβ белков. С помощью масс-спектрометрии, мы идентифицировали сайты фосфорилирования в MATα2 и MATβ предсказал, чтобы быть фосфорилированных членами семьи Митоген активированный протеин киназы (MAPK) [ERK1/2, V-Raf мышиных саркома вирусного онкогена гомолога B1 (B-Raf), Мек]. Фосфорилирование белков, как была повышена во время активации HSC. Блокирование активации Мек опустил фосфорилирования и стабильности мат белков не влияя на их уровни mRNA. Глушителей ERK1/2 или B-Raf опустил фосфорилирования и стабильность MATβ но не MATα2. Активированные человека HSC клеточной линии, LX2 покоя опустил фосфорилирования и дестабилизировали мат белки. Мутагенез, MATα2 и MATβ фосфо-сайтов дестабилизирует их и предотвратить HSC транс дифференциация. Данные показывают, что фосфорилирование мат белков во время HSC активации стабилизирует их тем самым положительно регулирования транс дифференциация. J. ячейка. Физиология © 2014 Уили периодических изданий, Inc.© 2014 Уили периодических изданий, Inc.

Результаты (русский) 3:

Информация об авторе
абстрактные
Myofibroblastic trans-дифференциации печеночная дрожжевого теста ячейки (HSCs) является важным событием в развитии печени fibrogenesis. Эти изменения связаны с модуляцией ключевых регуляторов генома и аминокислот. Метионина adenosyltransferases (MAT) стимулировать биосинтез" количество бромистого стран-доноров, S-adenosylmethionine (тот же) из метионина.