The potent carcinogenicity, toxicit

The potent carcinogenicity, toxicity, and potential genotoxicity
of nitrosamines [R1(R2)N–NO; R1(R2) = dialkyl, cycloalkyl] has presented
medicinal chemistry challenges in the design of biologically
active amines. N-Nitrosodialkylamines such as N-nitrosodimethylamine
[(CH3)2N–NO] are activated via a sequence of metabolic
transformations that involve (i) cytochrome P450 mediated
a-hydroxylation to give CH3(CH2OH)N–NO that (ii) subsequently
fragments to furnish an active methyldiazonium ion (H3C–N+„N)
prior to (iii) methylation of DNA to produce a DNA adduct.1 One aspect
of our medicinal chemistry research program has been focused
on the design of hybrid ester prodrugs wherein diazen-1-ium-1,2-
diolated derivatives of amines are conjugated to a cyclooxygenase-
1 (COX-1) and/or cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor. These
prodrugs fragment under physiological conditions to release nitric
oxide (NO), and/or nitroxyl (HNO), and the parent amine from the
N-amino-diazen-1-ium-1,2-diolate moiety, together with the parent
COX inhibitor. The decomposition pathway of the N-amino-diazen-
1-ium-1,2-diolate moiety is dependent upon the site of
protonation. The site of protonation is influenced by the nature (primary
or secondary) of the N3-amino group, the relative basicity of
the N3-amino and diazen-1-ium-1,2-diolate N2-nitrogen atoms,
the pH of the reaction media and energy (stability) of tautomeric
species. In this regard, protonation at the amine N3-nitrogen
and then decomposition would ultimately furnish 2 molecules of
NO and the amine (R2NH).5 Subsequent metabolism of R2NH may
result in formation of a toxic nitrosamine (R2N–NO) as illustrated
in Eq. 1:

Результаты (русский) 1:

Potent канцерогенность, токсичность и потенциальные генотоксичностьнитрозаминов [R1 (R2) N – НЕТ; R1(R2) = диалкил, циклоалкил] представилФармацевтическая химия проблемы в дизайне биологическиактивных аминов. N-Nitrosodialkylamines например, N-nitrosodimethylamine[(CH3) 2N-НЕТ] активируется через последовательность обмена веществпреобразования, которые связаны с (i) цитохрома Р450 опосредованнойгидроксилирование чтобы дать СН3 (CH2OH) N-НЕТ, что (ii) впоследствиифрагменты для отделки активных methyldiazonium Ион (H3C-N + «N)до (iii) метилирование ДНК, чтобы произвести ДНК adduct.1 один аспектиз наших лекарственных химии была сосредоточена программа исследованийна дизайн гибридных эфира prodrugs чем diazen-1-ium-1,2 -diolated производные аминов конъюгированной к циклооксигеназы-1 (COX-1) и/или ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Этиprodrugs фрагмент при физиологических условиях для освобождения азотнымоксид (NO), и/или нитроксильных (HNO) и родитель аминов изN-Amino-diazen-1-IUM-1,2-diolate группу, вместе с родительскимИнгибитор КОКС. Разложение путь N-амино-diazen -1-ium-1,2-diolate остаток зависит на сайтепротонирование. Сайт протонирование находится под влиянием природы (первичныйили вторичная) N3-амино группы, относительная базисностьN3-аминокислоты и diazen-1-ium-1,2-diolate атомов азота N2,рН реакции средств массовой информации и энергии (стабильность) таутомерноговиды. В этой связи протонирование в amine N3-азота затем разложение будет в конечном итоге отделка 2 молекулыНЕТ и аминов (R2NH) может.5 последующее метаболизм R2NHпривести к образованию токсичных нитрозамины (R2N – НЕТ), как показано на рисункев уравнение 1:

Результаты (русский) 2:

Мощное канцерогенность, токсичность и потенциал генотоксичность
нитрозаминов [R1 (R2) N-NO; R 1 (R 2) = диалкил, циклоалкил] представил
лекарственные вызовы химии в разработке биологически
активных аминов. N-Nitrosodialkylamines , такие как N-нитрозодиметиламина
[(CH 3) 2 N-NO] активируются через последовательность метаболических
превращений , которые вовлекают (I) цитохром Р450 - опосредованного
а-гидроксилирование дать CH3 (CH 2 OH) Н-нет , что (II) последующего
фрагментов представить активного иона methyldiazonium (H3C-N + N ")
до начала (III) метилирования ДНК для получения ДНК adduct.1 Одним из аспектов
нашей медицинской химии исследовательской программы была сосредоточена
на разработке гибридных эфиров пролекарств , где diazen-1 -ium-1,2-
diolated производные аминов , конъюгированный с cyclooxygenase-
1 (ЦОГ-1) и / или циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) ингибитора. Эти
пролекарственные фрагмент в физиологических условиях , чтобы освободить азота
оксида (NO), и / или нитроксильного (HNO), и родительский амин с
N-амино-diazen-1-кашированная-1,2-diolate фрагмента, вместе с родителем
COX ингибитор. Путь разложения N-амино-diazen-
1-НМУ-1,2-diolate фрагмента зависит от сайта
протонирования. Сайт протонирования находится под влиянием природы (первичного
или вторичного) в Н3-аминогруппе, относительная щелочность
в N3-амино- и diazen-1-дович-1,2-diolate атомов азота N 2-,
рН реакции среды и энергии (устойчивость) таутомерных
видов. В связи с этим, протонирование в аминного азота N3-
а затем разложение в конечном счете снабжать 2 молекулы
NO и амином (R2NH) 0,5 Последующий метаболизм R2NH может
привести к образованию токсичного нитрозаминов (R2n-NO) , как показано
в уравнении , 1:

Результаты (русский) 3:

мощным канцерогенности, токсичности и потенциальных генотоксичностьиз нитрозаминов [R1 (R2), N - нет; R1 (R2) = dialkyl, cycloalkyl] представилфармацевтическая химия проблемы разработки биологическиактивное амины.n-nitrosodialkylamines, таких, как n-nitrosodimethylamine[(CH3) 2n – нет] приводятся в действие через ряд метаболическихизменения, которые предусматривают (i) при посредничестве цитохрома P450a-hydroxylation дать CH3 (ch2oh) n - нет, ii) впоследствиифрагменты предоставлять активную methyldiazonium ионов (H3C (n + ".до (III) метилирование днк для получения днк - аддукт один аспект.наши Medicinal Chemistry Research Program, была посвященао разработке гибридных эстер prodrugs, где diazen-1-ium-1,2 -diolated производные амины не увязывают с циклооксигеназа -1 (cox-1) и / или cyclooxygenase-2 (цог - 2) ингибитор.этиprodrugs фрагмент под физиологические условия освобождения азотнойазота (NO), и / или nitroxyl (HNO), и родители - отn-amino-diazen-1-ium-1,2-diolate вдвое, вместе с родителямикокс ингибитор.разложение путь из n-amino-diazen -1-ium-1,2-diolate вдвое зависит от сайтаprotonation.сайт protonation зависит от характера (начальноеили средних) из N3 аминокислоты, группа, относительная basicity изв diazen-1-ium-1,2-diolate N2 и N3 аминокислоты атомов азота,рн реакция средств массовой информации и энергии (стабильность) tautomericвидов.в этой связи protonation на амин N3 азотаи тогда разложения, в конечном счете, представлять 2 молекулынет и амин (r2nh). 5 последующих метаболизма r2nh можетв результате формирования токсичных нитрозамины (r2n – нет), как это показанов. 1: